Giulia Antoniali
Comprensione del ruolo della proteina APE1 nella chemioresistenza mediante il processamento di microRNA
Lo studio mette in luce nuovi meccanismi molecolari sul funzionamento della proteina APE1, un enzima di riparazione del DNA, che concorre al mantenimento della stabilità genomica ed un importante fattore contribuente ai fenomeni di chemioresistenza. In particolare, la ricerca propone un nuovo ruolo di APE1 nel processo
di sviluppo e progressione dei tumori.
Diversi studi su cellule umane hanno evidenziato come alterazioni nei livelli di espressione di APE1, nella sua attività e nella localizzazione subcellulare siano associati a manifestazioni neurodegenerative e neoplastiche.
In molti tumori (ad esempio quello ovarico, al seno, alla prostata, alla vescica o epatocellulare), aumentati livelli di questa proteina correlano con una maggiore resistenza del tumore contro farmaci chemioterapici e radiazioni ionizzanti, suggerendo come l’attività di APE1 sia cruciale per la riparazione del DNA e la sopravvivenza di queste cellule tumorali. Infine, i valori plasmatici di APE1 sono attualmente considerati un importante biomarcatore per la prognosi e la previsione sull’efficacia della terapia del tumore polmonare.
Per tutti questi motivi, APE1 è attualmente considerato un promettente e selettivo bersaglio farmacologico e la comprensione della sua regolazione funzionale rappresenta una frontiera scientifica nella medicina traslazionale.
Negli ultimi due decenni, grazie anche al lavoro svolto nel laboratorio di Udine, sono emersi nuovi e inaspettati ruoli di questa proteina nei programmi di regolazione genica e, come evidenziato dal nostro laboratorio, nei processi di controllo del metabolismo dell’RNA.
Attraverso l’uso di moderne tecnologie genomiche e proteomiche, abbiamo infatti dimostrato per la prima volta un ruolo per APE1 nel processamento di particolari RNA chiamati microRNA (miRNA). I miRNA sono una classe di piccoli RNA che partecipano all’espressione genica a livello post-trascrizionale, reprimendo la produzione di proteine. I miRNA svolgono ruoli fondamentali in un ampio spettro di processi biologici, tra cui: la proliferazione e il differenziamento, l’invasione e l’apoptosi cellulare. Essendo coinvolti in processi patologicamente molto rilevanti come l’oncogenesi e la metastatizzazione alcuni di questi miRNA vengono denominati onco-miRNA.
In questo lavoro abbiamo dimostrato che APE1 è coinvolto nel processamento di due peculiari onco-miRNA (miR-221 e miR-222) nel cancro della cervice uterina. Attraverso questa sua attività, APE1 è in grado di regolare indirettamente l’espressione di un importante gene associato alla progressione tumorale come l’oncosoppressore PTEN. In condizioni fisiologiche, quando lavora correttamente, PTEN aiuta a controllare il ciclo di vita e di morte cellulare impedendone una crescita incontrollata. Al contrario, in condizioni patologiche, in cui i livelli di APE1 sono aumentati, l’espressione di questa proteina viene ad essere repressa ad opera dei due onco-miRNA processati da APE1 risultando in una maggiore proliferazione cellulare. L’analisi su una coorte di
diversi tipi di cancro ha supportato la rilevanza dei nostri risultati per la biologia dei tumori.
I risultati di questo lavoro hanno esteso notevolmente le nostre conoscenze sulla regolazione delle attività di APE1 durante le risposte genotossiche e il suo ruolo nella progressione del tumore e nella chemioresistenza, sottolineando la capacità di APE1 di contribuire alla progressione del cancro controllando l’espressione genica attraverso miRNA specifici.
Ulteriori indagini sul ruolo svolto da APE1 nel controllo di questi RNA potranno fornire approfondimenti significativi sulla patogenesi di alcuni disturbi, comprese le malattie neurodegenerative e il cancro, per i quali sono state descritte carenze sia nell’elaborazione dell’RNA che nella riparazione del DNA.
In particolare, poiché i miRNA sono regolatori critici di quasi tutti i processi fisiologici e patologici, una migliore comprensione del contributo di APE1 alla biogenesi dei miRNA offrirà una base molecolare per interventi diagnostici e terapeutici.
Lo studio potrebbe aprire la strada allo sviluppo di nuovi farmaci capaci di rendere le cellule tumorali più sensibili alla chemio e alla radioterapia, aumentandone così efficacia e specificità. Da alcuni anni stiamo sviluppando nuovi composti in grado di interferire con le funzioni di questa proteina nelle cellule tumorali e questa scoperta ci aiuterà nell’ottimizzarne l’impiego per la medicina di precisione.