Vincenzo Bronte
DAB2 regola l’azione pro-metastatica dei macrofagi intratumorali
Le metastasi rappresentano la principale causa di morte in pazienti affetti da tumore ma, purtroppo, i meccanismi molecolari alla base della loro formazione sono ancora poco noti. Negli ultimi anni, i ricercatori hanno deviato la loro attenzione dalle cellule maligne, per comprendere meglio il contributo delle cellule immunitarie nel generare un ambiente favorevole alla crescita delle cellule tumorali.
La cellula trasformata, infatti, non si sviluppa in un habitat isolato ma interagisce fin dall’inizio con l’impalcatura e gli elementi cellulari circostanti, che spesso coopta ed istruisce per il proprio sviluppo. In particolare, tra le popolazioni leucocitarie, i macrofagi sono abbondantemente presenti nel microambiente tumorale e rivestono un ruolo chiave nella progressione metastatica.
Studi condotti dal nostro laboratorio hanno dimostrato che la proteina DAB2 (disabled 2, mitogen-responsive phosphoprotein), coinvolta nell’endocitosi ovvero nel processo di internalizzazione da parte della cellula di molecole presenti nell’ambiente extracellulare, è altamente presente nei macrofagi associati al tumore (TAM) e la rimozione di Dab2 in queste cellule attraverso tecniche di ingegneria genetica riduce significativamente lo sviluppo di metastasi polmonari in animali da laboratorio con fibrosarcoma e cancro al seno, senza differenze nella crescita del tumore primario. Questa è stata la dimostrazione dell’importanza cruciale di un singolo gene in cellule non trasformate per la progressione metastatica. Il nostro obiettivo è stato, quindi, quello di valutare più approfonditamente il ruolo dei macrofagi esprimenti DAB2 nella diffusione tumorale e nelle metastasi a distanza.
In questo lavoro di ricerca, recentemente pubblicato nella prestigiosa rivista Cancer Discovery, abbiamo osservato che la mancanza di DAB2 nei TAM non altera la loro normale funzione o il loro accumulo nel sito del tumore, ma promuove l’invasività del tumore guidando la diffusione delle cellule tumorali attraverso la riorganizzazione strutturale dell’ambiente circostante. Infatti, i TAM DAB2+ non sono presenti nei tessuti sani o nel nucleo del tumore, ma si localizzano lungo i suoi bordi, dove partecipano al ricircolo delle integrine, speciali recettori che mettono in contatto la cellula con la matrice extracellulare. Attraverso l’interazione tra le integrine con le proteine della matrice extracellulare, i TAM DAB2+ degradano e rimuovono le componenti che costituiscono i tessuti limitrofi e aprono la strada alle cellule tumorali. Per convalidare ulteriormente i nostri dati, abbiamo impiegato tecniche innovative di biologia cellulare e molecolare, tra cui il sistema di delezione genica CRISPR/Cas9, alle cui inventrici è stato assegnato il premio Nobel per la Chimica 2020. I nostri risultati indicano che i TAM che posseggono DAB2 sono peculiari del microambiente tumorale e svolgono un ruolo centrale nell’assistere la progressione tumorale nel sito del tumore primario.
Tuttavia, la proteina DAB2 è stata rilevata anche nei macrofagi localizzati lungo i bordi dei noduli metastatici del polmone, confermando il suo coinvolgimento anche in altre fasi del processo metastatico, soprattutto quando la cellula neoplastica ha raggiunto il tessuto di destinazione dopo essere stata trasportata dal circolo ematico.
Per valutare il significato clinico dei nostri studi, abbiamo esaminato il ruolo prognostico di DAB2 in pazienti con carcinoma lobulare invasivo al seno o con tumori gastrici già sottoposti a intervento chirurgico. In entrambi i casi, la maggiore espressione di DAB2 nei macrofagi era associata ad una prognosi peggiore. Infine, la delezione genetica di DAB2 nei macrofagi aumenta l’efficacia della terapia immunologica con inibitori dei checkpoint nei confronti delle metastasi polmonari in animali da laboratorio.
In conclusione, il nostro studio conferma il ruolo fondamentale del sistema immunitario nel processo metastatico.
Abbiamo, infatti, dimostrato per la prima volta che i macrofagi DAB2+ possono rappresentare un potenziale marker prognostico per la progressione tumorale e la formazione di metastasi nei pazienti oncologici, nonché rappresentare un bersaglio per mettere a punto nuove approcci terapeutici, possibilmente da impiegare in combinazione con l’immunoterapia, una forma di terapia che si è dimostrata molto promettente per alcune forme tumorali.
Anche l’immunoterapia è stata riconosciuta come una scoperta fondamentale, consentendo ai suoi scopritori di ricevere il premio Nobel per la Medicina nel 2018.