Livio Casarini
Eteromeri dei recettori di estrogeni e FSH promuovono la sopravvivenza del follicolo ovarico
La selezione e maturazione dell’ovocita sono processi essenziali per la riproduzione femminile. Tali eventi avvengono con cadenza mensile nell’ovaio e consistono nel reclutamento di un gruppo di ovociti, dei quali soltanto uno riuscirà a maturare completamente e arrivare all’ovulazione. L’ovocita è contenuto in una struttura multicellulare chiamata follicolo ovarico, la cui crescita dipende da segnali intracellulari mediati dal recettore (FSHR) dell’ormone follicolo-stimolante (FSH). L’FSH è quindi una molecola fondamentale per la riproduzione, dal momento che agisce sull’ovaio regolandone le funzioni necessarie alla riproduzione, oltre che alla produzione
di importanti ormoni quali il progesterone e gli estrogeni.
Le conoscenze classiche di endocrinologia insegnano che FSHR sia localizzato in cellule ovariche poste a stretto contatto con l’ovocita, denominate “cellule della granulosa”, dove lega l’FSH. Ciò induce l’attivazione dell’adenosina-monofosfato ciclico (cAMP), una molecola nota per stimolare la proliferazione delle cellule della granulosa. Dal cAMP dipenderebbe quindi la sopravvivenza e la maturazione dell’ovocita. Tuttavia, recenti dati in vitro hanno fornito risultati contraddittori e suggeriscono una visione diversa sul significato fisiologico dell’azione di cAMP a livello ovarico. Tali dati indicano che questa molecola orchestri la selezione dell’ovocita dominante provocando la morte dei follicoli che mensilmente vengono reclutati attraverso un processo chiamato “atresia”.
Nel nostro studio, abbiamo scoperto che FSHR è in grado di accoppiarsi ad un particolare recettore degli estrogeni (GPER) strutturalmente simile, formando complessi di più recettori aggregati tra loro, detti “eteromeri”.
Tali strutture sono capaci di riprogrammare i segnali di morte cellulare attivati da FSH, in stimoli proliferativi fondamentali per sostenere la sopravvivenza dell’ovocita dominante. L’analisi biomolecolare di questi eventi ha rivelato come ciò avvenga. FSHR è generalmente accoppiato ad una molecola denominata “proteina G”, formata dalle tre sub-unità “β”, “γ” e “αs”, e tradizionalmente il recettore si serve di quest’ultima per attivare cAMP. L’accoppiamento tra FSHR e GPER determina invece lo “spegnimento” della sub-unità αs e il conseguente blocco della produzione di cAMP, alla quale viene preferita l’attivazione delle sub-unità β e γ, associate ad eventi di sopravvivenza cellulare. Questo processo avviene grazie all’azione di un agglomerato di proteine con funzioni inibitorie, tradizionalmente associato a GPER, in grado di interagire fisicamente con la sub-unità αs e bloccarne l’attivazione nel momento in cui si formano gli eteromeri FSHR:GPER. Tuttavia, nei follicoli atretici, la quantità di recettori GPER non è sufficiente per formare eteromeri con FSHR e neutralizzare efficacemente il cAMP, il quale aumenterebbe a livelli abbastanza alti da compromettere la vitalità dei follicoli stessi e dell’ovocita da essi contenuto. Contemporaneamente ai segnali di morte cellulare, il cAMP stimola i follicoli atretici a produrre degli estrogeni, ormoni rilasciati nei vasi sanguigni e che agiscono sul follicolo dominante stimolandone la crescita. Dunque, secondo questa visione i follicoli atretici si sacrificherebbero per portare a
maturazione il follicolo dominante. Tali dati trovano riscontro nei risultati dell’analisi in vitro di campioni ottenuti da pazienti sottoposte a stimolazione ovarica controllata nell’ambito della fecondazione assistita.
Queste donne ricevono clinicamente un trattamento a base di FSH, il quale induce la produzione di estrogeni a livelli supra-fisiologici e la conseguente maturazione di un elevato numero di ovociti. In questo contesto, il numero di ovociti in grado di maturare è estremamente variabile e influenza il successo del trattamento; maggiore è il numero di ovociti ottenuti, maggiori saranno le chances di raggiungere una gravidanza.
Abbiamo osservato che il numero di ovociti ottenuti aumenta assieme alla quantità di recettori GPER presenti nelle cellule ovariche di donne che si sottopongono al trattamento clinico. Quindi, la scarsa capacità di formare eteromeri FSHR:GPER sarebbe associata a un peggiore esito del trattamento clinico. In conclusione, i nostri risultati dimostrano come la maturazione degli ovociti dipenda dalla capacità di GPER di modulare le funzioni di FSHR, suggerendo che tali eteromeri siano un indicatore della risposta ovarica agli ormoni.
Più in generale, la comprensione dei meccanismi che regolano la fisiologia ovarica è un aspetto molto importante in una società nella quale si diventa genitori ad una età biologicamente avanzata e che conta un numero crescente di accessi alle tecniche di fecondazione assistita. Le probabilità di successo di questo intervento clinico diminuiscono infatti con l’avanzare dell’età della donna e il miglioramento di queste pratiche passa attraverso la conoscenza dei meccanismi che regolano la fisiologia ovarica umana.