Sandro De Falco
Le IgG1 umane inibiscono l’angiogenesi indipendentemente dal loro bersaglio
L’angiogenesi, la formazione di nuovi vasi del sangue dai pre-esistenti, è un fenomeno biologico complesso essenziale per un corretto sviluppo embrionale e per la crescita postnatale. Nella vita adulta l’angiogenesi è un processo finemente regolato, ma in diverse condizioni patologiche risulta anormale con una eccessiva proliferazione dei vasi sanguigni.
L’angiogenesi patologica si verifica in una varietà di malattie complesse che colpiscono collettivamente quasi il 10% della popolazione mondiale, quali il cancro, le malattie neovascolari che mettono a rischio la vista, i disturbi infettivi e infiammatori.
Nel 1971 Judah Folkman ha introdotto il concetto che la crescita del tumore è dipendente dall’angiogenesi. A partire da questa intuizione sono state individuate diverse famiglie di fattori di crescita con attività angiogenica. La più importante è la famiglia del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e il VEGF-A è il più
potente fattore molecolare pro-angiogenico conosciuto.
La terapia anti-angiogenica è iniziata ufficialmente nel 2004, anno in cui è stato anche approvato il bevacizumab (Avastin), un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato in grado di riconoscere ed inibire specificamente il VEGF-A umano. Ad oggi, è approvato per il trattamento di diversi tumori ed è ampiamente usato per trattare la forma umida della degenerazione maculare senile (AMD). Il Bevacizumab è specifico per il VEGF-A umano e non è in grado di riconoscere e bloccare il Vegf-A murino.
Lo studio qui descritto è partito dall’osservazione che in numerosi articoli scientifici veniva riportato un effetto anti-angiogenico del bevacizumab in vari modelli murini di neo-vascolarizzazione. Eppure, in quasi tutti questi studi, l’attività del bevacizumab è stata confrontata con il veicolo o addirittura con nessun controllo di trattamento, mentre il controllo biologicamente appropriato doveva essere una IgG1 umana.
Abbiamo quindi ipotizzato che l’effetto angioinibitorio del bevacizumab nei modelli murini fosse attribuito erroneamente al blocco del Vegf-A, e fosse invece dovuto ad una proprietà intrinseca delle IgG1, indipendente dalla loro specificità antigenica.
Infatti, abbiamo dimostrato che non solo il bevacizumab ma anche numerosi altri anticorpi monoclonali IgG1 umani terapeutici sopprimevano l’angiogenesi patologica nei topi.
Le immunoglobuline sono formate da due porzioni: il frammento Fab, che è in grado di riconoscere in modo specifico l’antigene verso il quale sono state generate, e la porzione Fc, che è invece in grado di riconoscere i recettori gamma Fc (FcγRs).
Per dimostrare la nostra ipotesi, abbiamo utilizzato anche il primo farmaco anti-angiogenico approvato per la AMD, il ranibizumab (lucentis) costituito dal frammento Fab di Avastin.
Abbiamo dimostrato in quattro diversi modelli di angiogenesi patologica (neovascolarizzazione della cornea e della coroide, crescita del cancro e ischemia degli arti posteriori) che il bevacizumab e le IgG1 generiche erano in grado di sopprimere l’angiogenesi patologica mentre il ranibizumab è risultato inefficace.
Di conseguenza, l’attività anti-angiogenica delle IgG1 deve risiedere nella porzione Fc delle IgG1. Difatti, la porzione Fc purificata delle IgG1 è stata in grado di inibire l’angiogenesi patologica.
Tra gli FcγRs, l’IgG1 lega con alta affinità il FcγRI. Utilizzando diversi modelli genetici murini per gli FcγRs, abbiamo dimostrato che l’attività anti-angiogenica di IgG1 è mediata da FcγRI, inducendo il blocco del richiamo di cellule macrofagiche infiammatorie che svolgono un ruolo cruciale nel supportare la neoangiogenesi patologica.
I nostri dati forniscono la prova che gli anticorpi IgG1 umani, come classe, formano un importante gruppo di angioinibitori, potenzialmente soddisfano la necessità di sviluppare farmaci a base di IgG1 umane generiche poco costosi, ed aumentano la consapevolezza per il monitoraggio di possibili effetti indesiderati sui vasi sanguigni dato il loro ampio uso come terapeutici.