Alberto Feletti
La malattia di von Hippel-Lindau
La malattia di von Hippel-Lindau: valutazione della storia naturale e della disabilità funzionale
Introduzione.
La malattia di Von Hippel-Lindau (VHL) è una sindrome neoplastica multiorgano a trasmissione autosomica dominante. I pazienti affetti possono sviluppare emangioblastomi (HB) del sistema nervoso centrale (SNC), angiomatosi retinica, tumori del sacco endolinfatico (ELST), carcinomi renali, feocromocitomi, cisti renali e pancreatiche, tumori neuroendocrini. Sebbene siano stati pubblicati molti studi sulle specifiche lesioni che caratterizzano la malattia VHL, nessuno ha descritto la storia naturale dell’intera malattia e le conseguenti disabilità. Lo scopo del nostro studio era definire la storia naturale completa della malattia VHL nel tempo e descrivere per la prima volta le disabilità funzionali e il loro impatto sulla qualità della vita dei pazienti, adattando di conseguenza il programma di follow-up.
Materiali e metodi.
Abbiamo effettuato un’analisi prospettica su 128 pazienti affetti da VHL seguiti dal VHL-Padova Network, team multispecialistico fondato nel 1996, che è il riferimento nazionale italiano per i pazienti VHL. Per ciascun organo interessato, abbiamo definito gli intervalli tra la prima e le successive manifestazioni correlate al VHL e li abbiamo confrontati con gli attuali protocolli di sorveglianza del VHL. Abbiamo cercato eventuali associazioni tra numero di organi coinvolti e età, sesso, tipo di mutazione del gene VHL e mutazione del dominio funzionale. Inoltre, abbiamo valutato le disabilità organo-specifiche causate dalla malattia VHL.
Risultati.
Gli HB mostrano diversi modelli di progressione a seconda della loro posizione. Gli HB cerebellari hanno un pattern di progressione costante, con un tempo mediano di 3,5 anni tra l’esordio e le successive progressioni. Mentre l’evoluzione iniziale degli HB del tronco cerebrale avviene dopo circa 7 anni, il successivo peggioramento è più rapido (mediana 1,5 anni). La sopravvivenza mediana libera da progressione per gli HB spinali si dimezza progressivamente durante la loro storia naturale. Sia le cisti che i carcinomi renali hanno tassi di progressione simili, con un primo peggioramento dopo 7 anni e il secondo dopo altri 1-2 anni. Le cisti pancreatiche mostrano il loro primo peggioramento dopo una media di 5 anni e il secondo dopo 3 anni.
I tumori neuroendocrini hanno un tempo libero da progressione di 9 anni. In media gli ELST progrediscono 2,8 anni dopo la diagnosi. La malattia VHL ha una espressività variabile, senza possibilità di prevedere la tempistica della comparsa di nuove lesioni. Per questo, è cruciale disegnare un appropriato programma di follow-up.
Sulla base della storia naturale della malattia emersa dalla nostra analisi, un check-up annuale garantisce un follow-up corretto, efficace e completo della malattia. L’unica correlazione genotipo-fenotipo nota nella malattia di VHL è quella tra la presenza di feocromocitoma e le mutazioni missense. Tuttavia, poiché le mutazioni del DNA possono alterare anche il modo in cui una proteina si ripiega (folding) alterandone quindi la superficie (domìni funzionali), abbiamo studiato le eventuali associazioni tra l’alterazione del dominio funzionale e le manifestazioni cliniche. Il numero di organi coinvolti è associato all’età ma non al sesso, al tipo di mutazione del gene VHL o alla mutazione del dominio funzionale. Questo risultato conferma la complessità della malattia VHL, che risulta scarsamente definibile attraverso una associazione genotipo-fenotipo. Per quanto riguarda il trattamento chirurgico, gli interventi miniinvasivi con resezioni mirate (come la tecnica adrenal sparing, o metodiche laser per l’angiomatosi retinica) sono oggi la prima scelta, specialmente in pazienti che verosimilmente dovranno sottoporsi a multipli interventi. Gli interventi sul SNC sono solitamente indicati solo nei pazienti sintomatici, e sono eseguiti con tecnica microchirurgica. La chirurgia per il feocromocitoma e l’emangioblastoma del SNC viene eseguita prima rispetto a quella per il cancro del pancreas o del rene. Il confronto di mortalità tra i 25 e i 64 anni di età tra i pazienti VHL e la popolazione generale ha mostrato che, nonostante lo stretto protocollo di follow-up e gli enormi progressi nella diagnostica e nel trattamento, la malattia VHL comporta ancora un significativo aumento della mortalità. Un’analisi approfondita delle disabilità funzionali ha mostrato che l’età è correlata alla prima apparizione della disabilità funzionale, ma non è predittiva del numero finale di disabilità. Questo è un messaggio importante da trasmettere ai pazienti, che possono di certo aspettarsi una verosimile evoluzione della malattia col passare degli anni, ma non necessariamente un peggioramento della qualità di vita. Le maggiori disabilità sono legate al SNC (26,5%), seguite dalla compromissione delle funzioni visive (16,4%), acustiche (12,5%), adrenergiche (10,9%), pancreatiche (4,6%) e renali (1,5%).