Barbara Frossi
Il ruolo dei mastociti nell’avvio e nella progressione della malattia celiaca
La celiachia è una malattia infiammatoria cronica dell’intestino tenue che si manifesta in soggetti geneticamente predisposti in seguito all’ingestione del glutine contenuto in diversi cereali come avena, farro, frumento, orzo, segale, kamut. Negli ultimi decenni è stato fatto un notevole progresso nella comprensione dei meccanismi patogenetici della celiaca ed è diventato chiaro che la malattia è il risultato finale di complesse interazioni tra fattori ambientali, genetici e immunologici. La celiachia è considerata un prototipo di malattia mediata dalle cellule T e caratterizzata dalla mancata tolleranza al glutine alimentare. Anche se non è ancora chiaro il motivo per cui nei pazienti celiaci la tolleranza al glutine si sia interrotta o non si sia mai stabilita, è invece evidente che l’induzione della risposta delle cellule T glutine specifiche è preceduta dall’attivazione del sistema immunitario innato.
I mastociti sono cellule dell’immunità innata classicamente note per il loro ruolo chiave nelle reazioni allergiche.
Tuttavia, negli ultimi anni diversi studi hanno dimostrato che i mastociti hanno un ruolo cruciale anche nelle risposte autoimmuni, nelle infezioni e nel cancro, grazie alla loro capacità di rispondere a molteplici stimoli attivatori e di rilasciare mediatori ad azione pro-infiammatoria e anti-infiammatoria. I mastociti hanno la peculiarità di essere presenti in tutti i tessuti vascolarizzati, in prossimità dei vasi sanguigni e linfatici, in particolare a livello delle mucose e all’interfaccia con l’ambiente esterno. In particolare, l’aumento del numero di mastociti a livello della mucosa intestinale è un tratto comune delle patologie infiammatorie a carico del sistema gastrointestinale. L’accumulo di mastociti in biopsie di soggetti celiaci è noto da tempo, tuttavia la difficoltà nell’identificazione e isolamento dei mastociti intestinali hanno precluso per lungo tempo lo studio del loro ruolo nella patogenesi della celiachia.
Nel lavoro condotto e pubblicato nel 2017 su Journal of Allergy and CIinical Immunology, abbiamo dimostrato che queste cellule contribuiscono direttamente all’innesco della risposta immune al glutine e alle fasi di progressione della patologia. Abbiamo osservato che sia la linea cellulare di mastociti umani LAD2 che mastociti isolati da mucose intestinali reagiscono selettivamente al trattamento con il peptide non immunogeno p31-43 del glutine ma non ai peptidi immunogeni né alle altre proteine del glutine. Il frammento p31-43 è l’unico in grado di indurre il rilascio di istamina e di citochine pro-infiammatorie attraverso la generazione di specie reattive dell’ossigeno e l’attivazione del fattore di trascrizione NF-kb. L’uso di mastociti ottenuti da topi geneticamente
privi della molecola adattatrice Myd88 ha permesso di dimostrare che la via di riconoscimento del peptide p31-43 è mediata dai recettori TLR che normalmente vengono impegnati per riconoscere derivati microbici. Abbiamo inoltre dimostrato che tra tutte le cellule infiltranti la mucosa intestinale dei pazienti celiaci il mastocita è l’unica cellula che si accumula proporzionalmente all’aggravarsi dell’entità del danno tissutale. Tale aumento è accompagnato da un cambiamento fenotipico del mastocita, che progressivamente diventa fonte cellulare di molecole infiammatorie come TNF-alfa, IL-6 e IL-17. Questi esperimenti condotti in vitro ed ex vivo indicano che il mastocita può agire sia innescando direttamente la reazione contro specifiche componenti del glutine, sia amplificando la reazione infiammatoria, sia polarizzando le risposte immunitarie adattative nelle differenti fasi della malattia. Abbiamo inoltre osservato una diversa responsività alla stimolazione con il peptide p31-43: non solo i mastociti intestinali isolati da soggetti sani rispondono meno rispetto a mastociti isolati da soggetti celiaci, ma l’entità della risposta dei mastociti è direttamente associata alla gravità delle lesioni intestinali da cui essi derivano: ovvero mastociti isolati da mucose intestinali di celiaci classificati come Marsh 3 (alto grado di danno tissutale) rilasciano in risposta al peptide p31-43 più istamina rispetto a mastociti isolati da pazienti con Marsh 1 (basso grado).
In conclusione, il nostro studio dimostra che i mastociti rappresentano uno dei principali attori del danno intestinale responsabile dell’insorgenza della malattia celiaca. La loro presenza dall’inizio della malattia così come le modificazioni fenotipiche che subiscono nel tempo indicano un ruolo plastico e attivo di queste cellule nella celiachia che potrebbe essere modulato da stimoli esterni. Pertanto, la patogenesi della celiachia dovrebbe essere rivista e il contributo dei mastociti nell’insorgenza e nella progressione della malattia dovrebbe essere considerato nella pianificazione di nuovi approcci terapeutici.