Flora Peyvandi
Studio Randomizzato Di Anticorpi Neutralizzanti Il Fattore VIII Della Coagulazione In Pazienti Con Emofilia A Grave
L’emofilia A è una malattia emorragica ereditaria causata dal deficit o dalla disfunzione del fattore VIII della coagulazione (FVIII). Ciò provoca una generazione inadeguata di trombina in risposta al trauma, con formazione di un coagulo difettoso e conseguente diatesi emorragica. I pazienti con emofilia grave possono manifestare sanguinamenti spontanei che colpiscono principalmente muscoli e articolazioni. Il sanguinamento articolare ricorrente (emartrosi) porta a danni muscoloscheletrici debilitanti con perdita di movimento articolare e grave deperimento muscolare, dolore cronico e ridotta qualità della vita.
La terapia d’elezione è il trattamento sostitutivo basato sulla somministrazione endovenosa di concentrati di FVIII plasma-derivati o ottenuti mediante la tecnologia del DNA ricombinante, che non solo consente di arrestare le emorragie ma anche di prevenirle, anche in occasione di interventi chirurgici e in caso di traumi.
Questi prodotti hanno cambiato significativamente la qualità di vita di questi pazienti, anche se rimane purtroppo una grave complicanza da risolvere dovuta allo sviluppo di anticorpi contro il FVIII infuso (inibitori), che ne neutralizzano l’attività. La presenza di questi inibitori rende il trattamento inefficace e modifica radicalmente
le modalità di trattamento degli episodi emorragici con l’adozione di differenti approcci terapeutici. Gli inibitori si sviluppano in circa il 30% dei pazienti gravi, generalmente entro i primi 10-20 giorni di esposizione ai concentrati di FVIII.
Lo sviluppo di inibitori è il risultato di un processo che coinvolge una cascata di interazioni tra fattori ambientali e genetici. Negli ultimi anni, sono stati compiuti progressi sostanziali nella comprensione dello sviluppo degli inibitori anti-FVIII, ma il motivo per cui alcuni pazienti sviluppano inibitori e altri no rimane in gran parte sconosciuto, se si eccettua il tipo di difetto genetico che è il più importante fattore di rischio genetico. Il fattore di rischio ambientale per la formazione di inibitori più discusso e controverso è il tipo di concentrato di FVIII (prodotti plasma-derivati o prodotti ricombinanti). Dalla loro introduzione nei primi anni 1990, i prodotti ricombinanti hanno mostrato una maggiore incidenza di sviluppo di anticorpi inibitori rispetto ai prodotti plasma-derivati e la diversa immunogenicità dei due tipi di prodotto è stata ampiamente studiata in numerosi studi. Tuttavia, il diverso disegno di studio, le diverse caratteristiche delle popolazioni di pazienti studiate, e principalmente l’errore introdotto dalla soggettività di giudizio del medico in studi non randomizzati hanno reso difficile trarre conclusioni definitive riguardo la diversa capacità dei prodotti di indurre la formazione degli inibitori. Nel gennaio 2010, il mio gruppo di ricerca insieme a medici di tutto il mondo ha iniziato lo studio SIPPET (Study on Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers), il primo studio randomizzato, il cui scopo era valutare la diversa immunogenicità tra diversi tipi di prodotti, plasma-derivati o ricombinanti. Lo studio prevedeva l’arruolamento di pazienti con emofilia A grave aventi meno di 6 anni precedentemente mai trattati.
L’arruolamento dei pazienti è avvenuto grazie al coinvolgimento di 42 centri di trattamento per emofilia presenti in 14 paesi in tutto il mondo. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 al trattamento con FVIII plasma-derivato o FVIII ricombinante. I pazienti sono stati seguiti per 50 giorni consecutivi di esposizione al prodotto o fino a 3 anni o fino a quando sviluppavano l’inibitore. Sono stati arruolati e trattati 251 pazienti, e nel 30% di essi (76/251) è stata riscontrata la presenza di anticorpi inibitori. L’incidenza cumulativa di tutti gli inibitori era pari al 26.8% nei pazienti trattati con prodotti plasma-derivati e nel 44.5% in quelli trattati con prodotti ricombinanti, dimostrando chiaramente che la classe di prodotti ricombinanti era associata a un’incidenza dell’87% più elevata di sviluppo degli inibitori rispetto ai prodotti plasma-derivati.
Il mio gruppo di ricerca sta attualmente cercando di capire se il passaggio dall’uso di FVIII plasma-derivato all’uso di prodotti ricombinanti di FVIII dopo 50 giorni potrebbe mantenere la bassa immunogenicità ottenuta con l’utilizzo esclusivo di prodotti plasma-derivati nella fase iniziale del trattamento. Questa strategia consentirà ai bambini, alle loro famiglie e ai loro medici di non avere preoccupazioni riguardo all’eventuale aumento del rischio di sviluppo di inibitori, con tutti i vantaggi che derivano dalla disponibilità potenzialmente illimitata di prodotti a base di FVIII ricombinante, e dalle caratteristiche favorevoli offerte dall’innovazione tecnologica con l’utilizzo di nuovi prodotti a base di FVIII ricombinante a lunga emivita. Visti gli schemi terapeutici più agevoli, questo potrebbe avere un grande impatto in termini di una migliore qualità della vita.