Elisabetta Bolli
Un’immunoterapia con vlp contro l’antigene xct delle cellule tumorali inibisce la crescita delle metastasi in vivo
La mia ricerca si svolge attualmente nel gruppo coordinato dalle Professoresse Federica Cavallo, Laura Conti e Elena Quaglino, presso il Centro di Biotecnologie Molecolari “Guido Tarone” di Torino, e si occupa prevalentemente di immunologia dei tumori. Nel 2018, anno di pubblicazione dell’articolo scientifico, si stimava che sarebbero state diagnosticate 252.000 donne con cancro al seno negli Stati Uniti, di cui 30.000 nuovi casi di tumore al seno triplo negativo (Triple Negative Breast Cancer; TNBC), una forma altamente aggressiva di carcinoma mammario. Ancora oggi, nonostante i grandi successi ottenuti in campo terapeutico, il tumore al seno costituisce la prima causa di mortalità per tumore nelle donne, a causa della frequente insorgenza di resistenza alle terapie tradizionali e della mancanza di una cura efficace per i tumori metastatici. Questi insuccessi sono dovuti all’incapacità delle attuali terapie di eliminare le cellule staminali tumorali (Cancer Stem Cells; CSC), una piccolissima popolazione di cellule che hanno caratteristiche simili alle cellule staminali sane ma che sono responsabili della progressione tumorale e dello sviluppo di metastasi e che danno origine alle cellule tumorali che costituiscono la massa del tumore. Sulla base di numerosi studi e delle conquiste della ricerca in questo campo, le CSC appaiono come la minoranza di cellule che sono in grado di governare il tumore; sono indispensabili per la crescita del tumore perché da loro derivano tutte le altre cellule tumorali. Inoltre,
sono resistenti ai farmaci antitumorali e questo spiegherebbe perché, nonostante i trattamenti di chemio e radioterapia, molti tipi di cancro si ripresentano e metastatizzano in altri organi. In qualità di “madri” di tutte le cellule che compongono la massa tumorale, solo distruggendo le CSC si potrà eliminare definitivamente il tumore e curare il paziente. Viceversa, se la terapia non riuscirà ad eliminare le CSC ma solo le cellule tumorali figlie, il tumore prima o poi si riformerà. Le CSC rappresentano pertanto il primo bersaglio da colpire nella lotta contro il tumore. Tuttavia, questo non è facile, perché gli scienziati stanno ancora lottando per trovare metodi affidabili per identificare quali cellule in un tumore sono le CSC.
Questo studio descrive lo sviluppo di un vaccino contro le cellule staminali tumorali mammarie; data l’importanza delle CSC sia da un punto di vista prognostico che diagnostico, in laboratorio abbiamo cercato di identificare degli oncoantigeni che fossero il più possibile specifici per le CSC. Per oncoantigene intendiamo un antigene di superficie (o anche solubile) che gioca un ruolo cruciale durante la crescita tumorale. Così, abbiamo individuato xCT, una proteina transmembrana caratterizzata da 6 domini extracellulari (denominati ECD1-6), che appartiene al trasportatore Xc- che è composto da una catena leggera, la subunità xCT, ed una catena pesante, la subunità detta CD98hc. xCT è composto di 11 eliche transmembrana e la sua espressione è essenziale per l’assorbimento di cistina in cambio di glutammato, che è richiesto per la sintesi intracellulare di glutatione (GSH) che all’occorrenza regola il bilancio redox intracellulare e che conferisce resistenza ai diversi tipi di stress cellulare in vivo. Sulla base di questa identificazione, abbiamo generato un vaccino simile a virus (Virus Like Particles; VLP). Il lavoro – pubblicato sulla rivista scientifica internazionale Oncoimmunology – dimostra che tale vaccino (denominato AX09-0M6), se somministrato a topi malati di tumore mammario, è in grado di rallentare la crescita del tumore stesso; il vaccino è stato anche in grado di prevenire lo sviluppo di metastasi polmonari. Il lavoro, inoltre, ha dimostrato che gli anticorpi indotti dal vaccino agiscono direttamente sulle CSC mammarie, inibendo la funzione di xCT e riducendo la crescita delle CSC ed il loro autorinnovamento. L’immunoterapia basata su VLP non mostra tossicità e ha pertanto un grande potenziale per essere utilizzata nelle pazienti affette da tumore al seno per prevenire metastasi e recidive. Infatti, AX09-0M6 potrebbe rallentare o arrestare la ricomparsa del cancro bloccando le CSC residue, che rappresentano la principale barriera verso trattamenti efficaci contro il cancro. In conclusione, con questo studio è stato messo a punto un vaccino contro xCT e dimostrato che stimola il sistema immunitario ad eliminare le CSC, rallentando la crescita dei tumori mammari e prevenendo le metastasi. L’ideale è combinare terapie che colpiscono le CSC e la massa tumorale e, a tale scopo, nel nostro laboratorio sono già state messe a punto altre due formulazioni vaccinali: un vaccino a DNA e un vaccino virale (Herpes virus bovino 4; HBoV4), innocuo per l’uomo ma che infetta i macrofagi e le cellule dendritiche. Stiamo continuando la nostra ricerca per capire se tali vaccini, associati alla chemioterapia, possano migliorare la prognosi delle pazienti affette da tumore al seno.