Marco Colella
Alterazione del signalling tiroideo nell’ invecchiamento ovarico prematuro
Le ovaie sono tra gli organi che invecchiano più precocemente ed il loro invecchiamento fisiologico consiste nella graduale perdita della quantità e della qualità dei propri follicoli. Il declino precoce della funzione ovarica si verifica in circa il 10% delle donne ed è caratterizzato da una situazione patologica che viene identificata con la terminologia “ridotta riserva ovarica” (DOR). Studi epidemiologici e sperimentali hanno dimostrato che fattori genetici ed ambientali possono accelerare la riduzione della durata della vita e della salute delle ovaie. Il background genetico probabilmente influenza la suscettibilità ovarica ai fattori di stress ambientale, come gli interferenti endocrini (EDC), che possono modulare le vie endocrine coinvolte nel preservare la salute ovarica, comprese quelle attive lungo l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPG).
Tra gli interferenti endocrini grande importanza, anche a livello globale, è quello che viene dato ai pestidici. Sono diverse infatti le evidenze scientifiche che mettono in risalto il loro effetto sul sistema endocrino soprattutto a lungo termine. Gli ormoni tiroidei (TH), la triiodotironina (T3) e la tiroxina (T4) regolano molti aspetti fisiologici che vanno dal normale controllo di crescita, sviluppo fino alla salute ed alla durata della vita delle ovaie, sebbene il loro ruolo nel preservare la normale fisiologia delle ovaie sia ancora dibattuto.
I livelli degli ormoni tiroidei sono strettamente regolati da meccanismi di feedback lungo l’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide (HPT). L’ipotalamo secerne l’ormone di rilascio della tirotropina (TRH) che a sua volta induce il rilascio dell’ormone stimolante la tiroide (TSH) dall’ipofisi. Quest’ultimo stimola la produzione di T4 e T3 nella ghiandola tiroidea che, a sua volta, inibisce la sintesi di TRH e TSH. Soltanto una piccola frazione di T3 è prodotta dalla ghiandola tiroidea nei vertebrati, la maggior parte, infatti, deriva dalla conversione periferica di T4 in T3 all’interno delle cellule, mediata dagli enzimi che prendono il nome di deiodinasi (DIOs). I livelli di T3 che si trovano nei distretti periferici sono regolati dall’espressione specifica di questi enzimi, distinti in:
– enzimi attivanti (DIO1 e DIO2) che trasformano la T4 nella sua forma più attiva T3;
– enzimi inattivanti (DIO3) che trasformano entrambi nei loro metaboliti biologicamente inattivi.
I trasportatori degli ormoni tiroidei modulano la disponibilità locale di tali enzimi. Un’altra osservazione riguarda la segnalazione tessuto-specifica dei TH e l’attività trascrizionale che dipendono da una serie di recettori (TR) e proteine associate presenti nella cellula. Recentemente, è stato dimostrato che fattori ambientali come la dieta e i pesticidi promuovono l’invecchiamento ovarico prematuro (POA), rivelando nuovi possibili meccanismi cellulari. Il clorpirifos (CPF) è un pesticida organofosfato usato come insetticida ed è stato ritrovato sia in matrici ambientali sia in campioni umani, ad esempio, nel sangue del cordone ombelicale, dimostrando che l’esposizione a questo contaminante ambientale può iniziare già dalle primissime fasi della vita. Attualmente, gli studi epidemiologici si sono concentrati sulla sua neurotossicità e carcinogenesi dimostrando anche la sua capacità nell‘ influenzare la riproduzione e promuovere l’atresia follicolare descritta sia in modelli murini che nello zebrafish. In entrambe le specie, l’esposizione al CPF è stata associata alla diminuzione dei livelli di estrogeni circolanti e allo squilibrio di altri ormoni attivi lungo l’asse HPG. È interessante notare che il ruolo del CPF nel promuovere il distiroidismo è stato suggerito in diversi studi sia sui roditori sia sullo zebrafish. Il presente studio mira, infatti, a caratterizzare il distiroidismo ovarico come bersaglio evolutivamente conservato tra fattori genetici ed ambientali che possono influenzare la salute e l’invecchiamento ovarico.
Lo squilibrio della disponibilità/segnalazione di T3 nell’ovaio potrebbe rappresentare un meccanismo poco considerato nell’ invecchiamento ovarico precoce indotto da fattori genetici ed ambientali. I risultati suggeriscono che le ovaie rappresentano un’eccezione al paradigma secondo cui una lieve riduzione degli ormoni tiroidei è un biomarker di invecchiamento. Tale paradigma non considera che la disponibilità/segnalazione di T3 sono percorsi specifici che identificano un’alterazione a livello ovarico e che svolgono un ruolo importante nel preservare la salute e la “giovinezza” delle ovaie. La progettazione di strategie terapeutiche innovative dovrebbe tenere conto di questo aspetto e contemplare l’uso di altri modelli animali oltre ai roditori.
I risultati dello studio sottolineano il grande potenziale delle analisi comparative condotte su modelli evolutivi di vertebrati, distanti tra loro, nella misura in cui potrebbero garantire una maggiore comprensione dei meccanismi alla base dell’invecchiamento ovarico.