Danika Di Giacomo
I riarrangiamenti del 14q32 che deregolano bcl11b identificano un sottogruppo distinto di leucemia acuta immatura t-linfoide e mieloide
Nel contesto delle leucemie acute, si individuano sottogruppi eterogenei e ad alto rischio caratterizzati dalla coespressione di marcatori sia mieloidi che linfoidi. Queste leucemie, la cui base genetica è ancora poco conosciuta, vengono classificate principalmente in base alle caratteristiche immunofenotipiche, generando incertezza nella scelta della terapia ottimale e frequenti insuccessi terapeutici.
Nel corso di questo studio, abbiamo individuato un sottogruppo distinto di leucemie acute immature con un fenotipo ampiamente variabile, che include la leucemia mieloide acuta (AML), la leucemia acuta a fenotipo misto T/mieloide (T/M MPAL) e una forma immatura di leucemia acuta linfoblastica a cellule T (T-ALL).
I riarrangiamenti della regione genomica 14q32, che coinvolgono il gene BCL11B, emergono come il marcatore citogenetico distintivo di questa entità.
Il gene BCL11B codifica per un fattore di trascrizione noto per il suo ruolo fondamentale nella differenziazione e nel destino delle cellule T. Inoltre, diversi riarrangiamenti cromosomici, riscontrati nelle forme mature di T-ALL, determinano la rilocazione di BCL11B vicino a proto-oncogeni, inducendone l’espressione aberrante e la conseguente trasformazione neoplastica delle cellule.
Attraverso uno screening di 915 malattie ematologiche effettuato mediante metodica FISH (Ibridazione In Situ in Fluorescenza), abbiamo identificato 68 casi con riarrangiamenti del 14q32/BCL11B. Di essi, 20 casi presentavano un coinvolgimento non-canonico del locus 14q32/BCL11B, che era coinvolto in 4 tipi di traslocazioni cromosomiche: la t(2,14)(q22.3;q32) in 7 casi, la t(6;14)(q25.3;q32) in 9 casi, la t(7;14)(q21.2;q32) in 2 casi e la t(8;14)(q24.2;q32) in 2 casi.
Tutti i 20 casi si manifestavano come forme molto immature di leucemia.
Mentre la t(2;14) generava un gene di fusione ZEB2::BCL11B, le altre 3 traslocazioni determinavano la rilocazione di sequenze attivatrici della trascrizione (enhancer) in prossimità di BCL11B senza produrre geni di fusione.
Tuttavia, la conseguenza di tutte e quattro le traslocazioni era la medesima: l’over-espressione del gene BCL11B. Essa si comportava come biomarcatore della malattia, essendo presente alla diagnosi ma assente in remissione.
Questa nuova entità leucemica è stata pertanto denominata BCL11B-a (attivato).
L’analisi del trascrittoma completo di questi pazienti ha evidenziato una specifica signature di espressione che distingue la leucemia BCL11B-a dalle altre forme di leucemie finora note. Tale signature è caratterizzata dalla down-regolazione dei geni target di BCL11B, noto inibitore della trascrizione. Inoltre, un’analisi accurata del profilo trascrizionale ha rivelato una down-regolazione dei pathway cellulari che normalmente regolano la differenziazione delle cellule T.
L’ analisi del background mutazionale dei 20 casi con leucemia BCL11B-a ha mostrato che le traslocazioni si associano a un alto numero di mutazioni accompagnanti. Tutti i casi hanno mutazioni che coinvolgono la tirosin-chinasi FLT3; altri geni mutati in modo ricorrente sono i modulatori epigenetici DNMT3A, TET2 e/o WT1. Al fine di individuare un approccio terapeutico adeguato per i pazienti con leucemia BCL11B-a, abbiamo effettato uno screening in vitro di sensibilità a 65 farmaci utilizzati nella pratica clinica e pre-clinica.
I risultati mostrando che la leucemia BCL11B-a manifesta resistenza ai farmaci comunemente usati per il trattamento delle AML e delle T-ALL e una maggiore sensibilità agli inibitori delle tirosin-chinasi e della via del segnale JAK/STAT, supportando i risultati ottenuti dalle analisi genomiche.
Infine, per fornire un test diagnostico che consenta di discriminare tra i casi BCL11B-a e quelli con i riarrangiamenti “canonici” associati alle T-ALL mature, abbiamo messo a punto uno specifico test di FISH che risulta essere veloce ed efficace nell’individuare questa nuova forma di leucemia.
In conclusione, questo studio ha portato alla scoperta di una nuova forma di leucemia acuta immatura e ad alto rischio, causata da differenti eventi genomici che convergono sull’attivazione aberrante del gene BCL11B.
Questi risultati superano la classificazione immunologica, offrendo nuove prospettive per una diagnosi precisa e terapie personalizzate.