Silvia Pasquini
Coinvolgimento del sistema adenosinergico nei linfociti dei pazienti con ictus ischemico
L’ictus ischemico è una delle principali cause di mortalità e di disabilità che colpisce milioni di persone in tutto il mondo. Il danno cellulare è una conseguenza inevitabile dell’ischemia cerebrale e le relative vie di morte cellulare sono principalmente dovute all’aumento del glutammato, uno dei principali neurotrasmettitori eccitatori presenti nel cervello. L’adenosina è una molecola coinvolta in numerosi processi del nostro corpo grazie all’interazione con i suoi recettori, presenti sulla membrana delle cellule, denominati A1, A2A, A2B e A3. Durante l’ictus ischemico, l’adenosina media effetti neuroprotettivi e antinfiammatori attraverso l’attivazione di tali recettori. È ormai assodato che i recettori dell’adenosina espressi nelle cellule periferiche umane potrebbero riflettere le disfunzioni nel cervello, suggerendo un possibile meccanismo rilevante nella malattia.
Di conseguenza, un cambiamento significativo misurabile nei processi biologici può essere ben quantificato nelle cellule del sangue facilmente accessibili.
In questo lavoro, è stata studiata la presenza dei recettori dell’adenosina nei linfociti di pazienti con ictus ischemico confrontatati con soggetti sani. Da notare che solo la densità dei recettori A2A dell’adenosina è risultata aumentata nei pazienti, mentre non sono state constatate differenze per gli altri tipi di recettori dell’adenosina.
L’alterazione dei recettori A2A dell’adenosina è stata confermata anche a livello di espressione genica.
I recettori A2A dell’adenosina sono presenti sia sulle cellule dell’immunità innata sia sui linfociti, dove hanno un importante ruolo antinfiammatorio. In molti lavori precedenti, abbiamo studiato l’effetto della stimolazione dei recettori A2A dell’adenosina nei linfociti di pazienti affetti da malattie infiammatorie croniche e neurodegenerative e di soggetti sani. In particolare, abbiamo notato che la stimolazione tramite l’agonista dei recettori A2A dell’adenosina, CGS21680, era in grado di produrre importanti effetti antinfiammatori. Molti studi presenti nella letteratura scientifica suggeriscono che gli effetti periferici sui recettori A2A dell’adenosina, situati sulle cellule del sangue, sono responsabili degli effetti protettivi degli agonisti grazie all’inibizione dei processi infiammatori. Data la natura complessa del sistema dell’adenosina, ci siamo poi concentrati sull’analisi delle molecole di superficie coinvolte nella sua produzione, come CD39 e CD73. Abbiamo così rilevato una significativa riduzione di CD73 nei linfociti totali dei pazienti con ictus ischemico rispetto ai soggetti di controllo, risultati confermati anche nelle sottopopolazioni di linfociti T CD4+ e CD8+.
Diverse linee di evidenza hanno dimostrato che l’adenosina, prodotta dalla funzione coordinata di CD39 e CD73, ha un ruolo centrale nella protezione dei tessuti dal danno ischemico. La sovra-regolazione di CD73 mediata dalla carenza d’ossigeno suggerisce che la diminuzione della frequenza di CD73 osservata nel nostro studio nei linfociti di pazienti con ictus ischemico potrebbe non rappresentare una conseguenza, ma piuttosto un fattore costitutivo precedente all’ictus ischemico. I livelli di adenosina aumentano notevolmente in condizioni di ipossia e l’accumulo di adenosina è in gran parte dovuto all’attività del CD73 espresso in superficie. Inoltre, è ben noto che la diminuzione dell’espressione di CD73 comporta una riduzione della produzione di adenosina.
In conclusione, questo lavoro riporta, per la prima volta, la presenza di una sovra-regolazione dei recettori A2A dell’adenosina nei linfociti ottenuti da pazienti con ictus ischemico rispetto ai soggetti sani. In particolare, gli esperimenti condotti hanno rivelato che l’espressione, la densità e l’affinità di questi recettori erano significativamente aumentate nei linfociti dei pazienti. Data l’azione antinfiammatoria dell’attivazione dei recettori A2A da parte dell’adenosina, questa alterazione potrebbe rappresentare un meccanismo di compensazione per contrastare l’eccessiva infiammazione e l’infiltrazione di leucociti in seguito all’ischemia cerebrale. D’altra parte, nei linfociti di pazienti con ictus ischemico, abbiamo osservato una significativa diminuzione della frequenza dell’enzima CD73 che produce l’adenosina. La minore produzione di adenosina, dovuta alla riduzione del CD73, è probabilmente causa di una maggiore risposta infiammatoria, nonostante l’aumento compensatorio dei recettori A2A dell’adenosina osservato nei linfociti. Queste osservazioni corroborano la tesi già riportata in diversi articoli della letteratura sul potenziale uso terapeutico di agonisti che stimolano i recettori A2A dell’adenosina per contrastare l’infiammazione che si instaura a seguito dell’ischemia. Inoltre, questi dati potrebbero aprire la strada allo sviluppo di approcci terapeutici specifici e più mirati, sfruttando l’importante ruolo, seppur complesso, del sistema dell’adenosina nell’ictus ischemico.