Stefano Raviola
L’infezione da citomegalovirus umano innesca un ciclo di senescenza paracrina nelle cellule epiteliali renali
La senescenza cellulare è un fenomeno fisiologico che può verificarsi prematuramente in risposta a stimoli di stress, tra cui danni al DNA, invecchiamento ed infezioni, che porta all’arresto del ciclo cellulare e alla protezione dalla replicazione incontrollata delle cellule danneggiate.
Le cellule senescenti sono caratterizzate da diversi tratti fenotipici, tra cui i cambiamenti nella secrezione proteica, in quanto rilasciano una cornucopia di citochine infiammatorie, fattori di crescita e metalloproteinasi che sono globalmente chiamati SASP (fenotipo secretorio associato alla senescenza). Recentemente è stato scoperto che le cellule senescenti sono in grado di indurre un blocco irreversibile del ciclo cellulare in altre cellule non-senescenti, azione mediata dalle citochine rilasciate. Questo fenomeno è noto come senescenza paracrina o senescenza secondaria. Inoltre, l’accumulo aberrante di cellule senescenti attraverso loop paracrini
è associato alla progressione di diverse tipologie di malattie d’organo. Anche le cellule infette sono in grado di rilasciare una miscela di citochine infiammatorie e fattori di crescita che sono percepiti dalle cellule non infette circostanti, portando all’amplificazione dello stress e alla diffusione del danno. Ad esempio, SARSCoV-2 e altri virus possono evocare una forma di senescenza cellulare definita da senescenza indotte da virus (VIS), attraverso più meccanismi.
Il citomegalovirus umano (HCMV) è un patogeno opportunistico molto diffuso. Generalmente, l’infezione di HCMV si verifica nella prima infanzia causando un’infezione asintomatica che permane per tutta la vita, nella maggior parte degli individui.
Con l’unica eccezione dell’infezione congenita da HCMV, che è la causa primaria della perdita dell’udito e del ritardo nello sviluppo cerebrale nei bambini, le malattie associate a HCMV colpiscono principalmente individui immunocompromessi, come i trapiantati e i pazienti affetti da AIDS. Pertanto, il controllo dell’infezione/riattivazione di HCMV in questi pazienti è fondamentale per limitare le sue conseguenze patologiche dannose, come il danno ed il rigetto dell’organo trapiantato. Nei trapiantati renali, l’infezione da HCMV è una delle principali e comuni cause di rigetto e fallimento d’organo. HCMV appartiene a un sottogruppo di betaherpesvirus caratterizzato da un ampio tropismo cellulare e un prolungato ciclo di replicazione virale, che può durare fino a diversi giorni.
HCMV richiede cellule in una fase di stabile arresto del ciclo cellulare per potersi replicare. Per ottenere questa condizione, il virus attiva una combinazione di vie di stimolazione e inibizione del ciclo cellulare stesso il cui effetto sul destino delle cellule è specifico per il tipo cellulare considerato. Il nostro gruppo di ricerca ha condotto un importante sforzo collaborativo multidisciplinare per investigare se la senescenza indotta da HCMV potesse contribuire all’induzione di danni d’organo utilizzando cellule epiteliali tubulari prossimali renali primarie (RPTECs) come modello di infezione. Il nostro studio, pubblicato sulla rivista “Communications Biology”,ha rivelato che la SASP indotta da HCMV comporta l’induzione di senescenza paracrina nelle cellule circostanti non infette, effetto principalmente guidato dalla citochina IL-6. L’analisi trascrittomica ha mostrato un arricchimento specifico della via di segnalazione IL-6/JAK-STAT3 solo nelle RPTECs infettate da HCMV.
Quando l’inibitore del recettore della citochina IL-6, il tocilizumab (TCZ), è stato aggiunto durante l’infezione, si è osservata una forte diminuzione del numero totale di cellule che esprimono NF-κB nucleare e del marcatore del danneggiamento del DNA γ-H2AX, principalmente nelle cellule non infette adiacenti a quelle infettate.
Inoltre, l’aggiunta di TCZ al terreno di coltura condizionato, proveniente dalle RPTECs infettate, e trattato con UVB in modo da inattivare il virus, mantiene la capacità di indurre senescenza paracrina su cellule fresche.
I risultati dimostrano che l’infezione da HCMV nelle RPTECs attiva un programma simile alla senescenza caratterizzato da un arresto stabile della crescita e dalla secrezione di citochine infiammatorie associate alla senescenza. Questa senescenza paracrina, guidata da IL-6, rappresenta un meccanismo di amplificazione della malattia nelle cellule epiteliali tubulari renali durante l’infezione da HCMV.
Questi risultati rappresentano un punto di partenza per il nostro team, il quale è coinvolto in progetti finalizzati a decifrare nuovi bersagli molecolari per malattie virali emergenti e riemergenti, e mirati a fornire soluzioni efficaci alle sfide scientifiche e sociali relative all’invecchiamento.