Pankaj Trivedi
L’EBNA2 codificato dal virus epstein-barr riduce l’ICOSL inducendo mir-24 nel linfoma a cellule b
Il virus Epstein-Barr (EBV) può essere considerato uno dei parassiti di maggior successo perché nonostante la sua nota capacità di trasformare le cellule B, è riuscito a infettare oltre il 90% della popolazione umana. È costretto ad adottare una natura benigna da un sistema immunitario vigile. Infatti, negli individui immunocompromessi come i pazienti del trapianto oppure infetti da HIV, il virus può diventare pericolosissimo poiché la maggior parte dei linfomi in tali pazienti sono causati dall’EBV.
L’EBV è la causa della mononucleosi infettiva (IM), la cosiddetta malattia del bacio. Questo virus è associato a un’ampia varietà di tumori umani come il linfoma di Burkitt, il linfoma diffuso a grandi cellule B, il linfoma di Hodgkin e il carcinoma nasofaringeo. L’EBV è anche fortemente associato a malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico e la sclerosi multipla. Una volta che una persona viene infettata dall’EBV, il virus rimane nell’ospite per tutta la vita. Questa è una caratteristica di tutti gli herpesvirus. Stabiliscono la latenza. In un ospite sano e immunocompetente, l’EBV deve esprimere alcune delle sue proteine per stabilire con successo la latenza. Ma queste proteine virali vengono riconosciute rapidamente dal nostro sistema immunitario che inizia ad eliminare le cellule infette dal virus. Ciò che l’EBV fa per evitare l’eliminazione è davvero straordinario.
Per diventare invisibile al sistema immunitario, l’EBV ha sviluppato diverse strategie. Uno di questi include la manipolazione delle cosiddette proteine Immune checkpoints (IC). Le proteine IC controllano le risposte delle cellule T in modo che il nostro corpo non venga danneggiato dalle stesse cellule che ci difendono. Le cellule tumorali usurpano i controlli dell’IC per i propri fini aumentando le proteine IC inibitorie o diminuendo la quantità di proteine stimolanti delle cellule T sulla propria superficie cellulare. L’immunoterapia antitumorale basata su anticorpi inibitori della IC si è rivelata molto promettente, sebbene abbia successo solo in un numero limitato di pazienti. Il successo del riconoscimento delle cellule tumorali da parte di un sistema immunitario risvegliato è la pietra miliare dell’immunoterapia basata sugli inibitori dell’IC. Purtroppo, nonostante le statistiche allarmanti secondo cui i virus sono responsabili di circa il 15% di tutti i tumori umani, i pazienti affetti da tali tumori sono stati gravemente trascurati dal beneficio dell’immunoterapia anti-IC. Sono quindi urgentemente necessari nuovi modi per rafforzare l’immunoterapia contro il cancro con delle nuove strategie terapeutiche. La maggior parte dei tumori, compresi quelli causati dall’EBV, si verificano in persone con difese immunitarie funzionanti. Pertanto, come accennato in precedenza, per sopravvivere, prosperare e avere successo evolutivo, i virus hanno escogitato strategie per evitare le risposte immunitarie dell’ospite. Una di queste strategie può coinvolgere i microRNA (miRNA) cellulari (miRNA), i regolatori genici post-trascrizionali non codificanti, per influenzare le proteine IC. I miRNA regolano l’espressione genica bersagliando la parte non tradotta di un RNA messaggero. Negli ultimi 15 anni circa, il mio gruppo di ricerca è stato attivo nella comprensione di come l’EBV altera i miRNA cellulari per causare il cancro. Per trovare una terapia efficace per i tumori associati al virus, è essenziale comprendere come i virus alterano i miRNA per sovvertire il sistema immunitario.
Il mio gruppo di ricerca è attivamente impegnato nella comprensione di come l’EBV causi il cancro. Nella nostra ultima ricerca abbiamo identificato un nuovo meccanismo di evasione immunitaria virale. La proteina virale chiamata antigene nucleare di Epstein-Barr 2 (EBNA2) aiuta il virus a diventare invisibile al sistema immunitario.
In condizioni di risposta immunitaria normale, la presenza di una proteina cellulare chiamata ICOSL sulle cellule funziona come una bandiera. Il sistema immunitario riconosce questa bandiera ed elimina quella cellula. Abbiamo scoperto come l’EBV toglie la bandiera ICOSL in modo che sia il virus che la cellula tumorale non possano più essere riconosciuti dal nostro sistema immunitario. Abbiamo scoperto che EBNA2 aumenta un piccolo RNA chiamato miR-24 che riduce direttamente ICOSL. Conoscendo questo meccanismo patogeno, ora possiamo ridurre il miR-24 nelle cellule tumorali e riportare la bandiera ICOSL per rendere nuovamente visibile il tumore al sistema immunitario. Il nostro obiettivo finale è utilizzare piccole molecole di RNA per fortificare l’immunoterapia contro il cancro.
Referenza: Epstein-Barr virus-encoded EBNA2 downregulates ICOSL by inducing miR-24 in B-cell lymphoma. Leopizzi M, Mundo L, Messina E, Campolo F, Lazzi S, Angeloni A, Marchese C, Leoncini L, Giordano C, Slack F, Trivedi P, Anastasiadou E. Blood. 2024 Feb 1;143(5):429-443. doi: 10.1182/blood.2023021346.