Antonio Barbieri
I Beta 2 Adrenergici come strategia terapeutica per combattere l’iperinfiammazione da Sars Cov-2
Da alcuni anni lavoriamo sui recettori beta-adrenergici, per studiare il loro coinvolgimento nella progressione del cancro e per proporli come nuovo trattamento antitumorale. Essi sono anche coinvolti nella regolazione del sistema immunitario e dell’infiammazione. Quando sono stati pubblicati i dati iniziali all’inizio della pandemia sull’infiammazione e la tempesta citochinica associata al COVID-19, ci siamo resi conto che i processi coinvolti, vale a dire l’attivazione di linfociti T infiammatori e rilascio di citochine, erano simili a quelli che abbiamo osservato quando i recettori beta2-adrenergici sono attivati in contesti tumorali. La progressione del
Covid-19 può essere divisa in tre fasi principali: stadio I-risposta virale, stadio II-fase polmonare e stadio III-fase di iperinfiammazione. Una volta che i pazienti entrano nella fase III, necessitano di ventilazione e diventano difficili da gestire e nella maggior parte dei casi non sopravvivono. Pertanto, è di fondamentale importanza trovare terapie per prevenire o rallentare la progressione della malattia verso lo stadio III. L’evento chiave che porta all’iperinfiammazione sembra essere l’attivazione della risposta immunitaria da parte dei Th-17 e della tempesta di citochine. I recettori B2-adrenergici (B2AR) sono espressi sulle vie aeree e su tutte le cellule immunitarie come macrofagi, cellule dendritiche, linfociti B e T. Il blocco di (B2AR) ha dimostrato, anche in ambito clinico, di ridurre la risposta Th-17 e di modulare negativamente le citochine infiammatorie, incluso IL-6, ed aumentando l’IFNy.
I beta-bloccanti non selettivi sono attualmente usati per trattare diverse malattie e hanno dimostrato di ridurre l’infiammazione indotta dallo stress e ridurre l’ansia. Per questi motivi, ipotizziamo che il blocco di B2AR nella fase iniziale di Covid-19 potrebbe essere utile per prevenire l’iperinfiammazione.I beta-bloccanti sono una classe di farmaci che funzionano fermando temporaneamente o riducendo l’azione dei recettori beta-adrenergici, coinvolti nella risposta naturale “fight-or-flight” del corpo. Essi , riducono lo stress su alcune parti del corpo, come il cuore i vasi sanguigni ed il cervello. Sono usati prevalentemente per gestire aritmie, l’ipertensione e per proteggere il cuore dall’infarto miocardico ricorrente. Il propranololo è un beta-bloccante non selettivo perché blocca entrambi i recettori beta 1 e beta 2, ormai non è più usato per trattare le condizioni cardiache, ma è stato recentemente rivalutato come farmaco off-label per diverse patologie come il cancro, l’emangioma, l’artrite reumatoide e l’ansia. Le cellule tumorali, così come le cellule stromali e infiammatorie circostanti, interagiscono tra loro per formare un microambiente tumorale infiammatorio (TME). Nel nostro modello di metastasi da melanoma (lung colonization) le citochine prodotte come l’interleuchina-6, l’interleuchina- 1β, l’interferone- γ sono le stesse prodotte dall’ infezione scatenata da COVID-19 e sono modulate positivamente dal trattamento con propanololo.
I corticosteroidi attualmente usati come terapia contro SARSCOV-2 sono una varietà di farmaci antinfiammatori che deprimono l’intero sistema immunitario. Essi sono in grado di mitigare l’infiammazione ma nello stesso tempo riducono anche la capacità del nostro sistema immunitario di combattere il virus. La terapia ideale, dovrebbe impedire che i componenti pericolosi di una risposta immunitaria alla base di reazioni infiammatorie avverse, come la tempesta citochinica sia bloccata , salvaguardando invece la capacità del sistema immunitario di controllare il virus.
Il recettore adrenergico Beta-2 (ADRB2) è altamente espresso in molti tipi di tumori e contribuisce alla crescita e alla diffusione del cancro (metastasi). Crediamo che bloccare ADRB2 possa ridurre le risposte immunitarie potenzialmente pericolose senza deprimere l’intero sistema immunitario. Molte prove a sostegno mostrano che i principali sintomi dell’infezione da Covid-19 sono associati all’ eccessiva attivazione dei linfociti T, la cosiddetta risposta Th17 e i segnali dei recettori β2-adrenergici sono stati descritti avere un ruolo centrale nel promuovere la risposta Th17 in malattie come l’artrite reumatoide.Beta-bloccanti non selettivi sono stati utilizzati in contesti clinici per ridurre l’infiammazione e la risposta Th17. Pertanto, sulla base delle nostre ricerche pensiamo che i beta-bloccanti dati in una fase iniziale e con un basso dosaggio potrebbero bilanciare il sistema immunitario riducendo l’infiammazione letale e la formazione di trombi venosi nei pazienti affetti da Covid-19 ed apportando più ossigeno ai polmoni ma allo stesso tempo preservare le citochine benefiche per uccidere il virus.