Davide Raineri
Osteopontina: un richiamo irresistibile a viaggiare
Il tumore alla mammella è il tumore maligno femminile più diffuso al mondo, ed insorge in età avanzata. Esso può colpire i dotti lattiferi che collegano i capezzoli ai lobuli della ghiandola mammaria o può interessare i lobuli stessi.
Ad oggi sappiamo che gli ormoni giocano un ruolo importante nello sviluppo del tumore alla mammella, essi infatti si legano alle cellule tumorali mediante dei recettori che sono di tre tipi: il recettore per gli estrogeni, il recettore per il progesterone e il recettore 2 per il fattore di crescita epidermico. Tale legame causa una crescita incontrollata della cellula tumorale poiché gli ormoni forniscono gli stimoli per crescere e proliferare: la presenza però di tali recettori permette di contrastare il tumore con l’utilizzo di farmaci biologici che vanno a bloccare il legame ormone-recettore (trastuzumab). Esistono anche tumori alla mammella definiti tripli negativi, essi sono molto più aggressivi, e metastatizzano precocemente. Infatti, vengono trattati con agenti chemioterapici generici con una scarsa risposta e la sopravvivenza a cinque anni è molto bassa. Nel caso del tumore alla mammella, anche l’utilizzo di inibitori dei check-point immunitario, farmaci biologici di ultima generazione che riattivano il sistema immunitario bloccando il segnale delle molecole inibitorie PDL1 e CTLA4, valsi agli inventori il premio Nobel per la medicina e la fisiologia 2018 (anti-PDL1 e anti CTLA4), sono poco efficaci, data la scarsa immunogenicità del tumore.
L’attivazione del sistema immunitario necessita di almeno due diversi segnali, il primo mediato dal recettore espresso dai globuli bianchi (TCR), e il suo partner (MHC + antigene) espresso dalle cellule presentanti l’antigene.
Il secondo segnale è invece mediato dalle molecole co-stimolatrici espresse sia dai globuli bianchi che dalle cellule presentanti l’antigene. Dopo l’attivazione e l’eliminazione della minaccia che ha attivato il sistema immunitario, esso ha bisogno di spegnersi per non creare danni collaterali al nostro organismo; questo segnale, denominato segnale inibitorio, viene mediato dalle molecole sopracitate: PDL1 e CTLA4.
Nel nostro laboratorio da diversi anni studiamo il ruolo dell’interazione fra ICOS (molecola co-stimolatrice che produce un segnale attivatorio) e il suo ligando ICOSL. ICOS è una molecola co-stimolatoria espressa dai globuli bianchi ed agisce come secondo segnale nell’attivazione delle cellule immunitarie. ICOSL è una molecola co-stimolatoria espressa invece dalle cellule presentanti l’antigene, ma anche da alcuni tipi di tumore.
Questo legame all’interno dell’ambiente tumorale è alla base dell’attivazione del sistema immunitario e pertanto, è fondamentale per il controllo della crescita e metastatizzazione dei tumori. I nostri studi in ambito oncologico hanno portato alla creazione e al brevetto di un farmaco biotecnologico (ICOS-Fc) efficace, nel modello preclinico, di cancro alla mammella e di melanoma.
Nel cercare di capire quali proprietà ICOSL conferisse alle cellule tumorali, ho testato la capacità di migrare (fenomeno alla base della metastatizzazione) verso vari stimoli proinfiammatori. L’unica differenza trovata è stata che i tumori che esprimono ICOSL sono in grado di rispondere allo stimolo chemiotattico di osteopontina, una molecola nota per favorire la metastatizzazione tumorale grazie al legame con i suoi recettori (integrine). I tumori che non esprimono ICOSL però non sono in grado di rispondere allo stimolo pur possedendo lo stesso assetto integrinico.
Ho così dimostrato che OPN e ICOSL si legano direttamente e che questo legame permette alla cellula tumorale positiva per ICOSL di migrare verso OPN, questo dal punto di vista traslazionale ha un forte impatto perché, come dimostrato dai nostri esperimenti sul modello murino, la cellula tumorale aumenta la metastatizzazione quando ICOSL è sulla sua superficie ed OPN è presente nell’ambiente tumorale. I nostri esperimenti sono stati fatti su un modello murino di tumore alla mammella triplo negativo e sono ancora alle prime fasi, ma sviluppare farmaci biologici che blocchino il legame OPN-ICOSL e magari utilizzarli in combinazione con la chemioterapia porterebbe un forte vantaggio riducendo la metastatizzazione dei tumori che alla diagnosi presentano
una positività per ICOSL.
Inoltre, la nostra scoperta potrebbe portare a rivisitare tutti quegli aspetti immunologici che coinvolgono OPN, ICOSL e ICOS non solo a livello tumorale ma anche in altre patologie dove il sistema immunitario è coinvolto (malattie autoimmuni).