Domenico Alvaro
Cellule staminali biliari nella colangite sclerosante primitiva
Attivazione delle cellule staminali delle ghiandole peribiliari nella colangite sclerosante primitiva. Journal of Hepatology 2015 vol. 63, 1220–28 (IF 2020 = 25,083).
La colangite sclerosante primitiva (PSC) è una malattia dell’albero biliare caratterizzata da stenosi fibrosanti che coinvolgono, a macchia di leopardo, i grandi dotti biliari extra-epatici e/o i dotti biliari intraepatici. La malattia, frequentemente associata alla rettocolite ulcerosa, progredisce verso la cirrosi dove l’unica possibilità terapeutica è il trapianto di fegato. La PSC, Inoltre, è gravata da una elevata incidenza di colangiocarcinoma per cui i pazienti devono essere sottoposti a stretto follow-up. I meccanismi che portano allo sviluppo delle lesioni stenosanti dell’albero biliare sono sconosciuti. Abbiamo in precedenza descritto nei dotti biliari, le ghiandole peribiliari e, nel loro fondo, cellule staminali pluripotenti di origine intestinale, deputate alla riparazione dell’epitelio biliare di superficie. In questo studio abbiamo investigato le cellule staminali situate nelle ghiandole peribiliari dei dotti extraepatici e dei grandi dotti intraepatici e, il loro ruolo nella patogenesi della fibrosi biliare in corso di PSC. In collaborazione con un gruppo norvegese, abbiamo ottenuto campioni di dotti biliari extra- o intra-epatici di fegato normale e di pazienti PSC sottoposti a trapianto.
I campioni sono stati processati per istologia, immunoistochimica e immunofluorescenza con focus principale sulle vie intracellulari che sottintendono a differenziazione, apoptosi, senescenza, autofagia e fibrosi. I risultati del nostro studio hanno dimostrato che:
1) nei campioni di fegato PSC è stata osservata iperplasia progressiva e metaplasia mucinosa delle ghiandole peribiliari nei grandi dotti con fibrosi, ma non nei dotti infiammati senza fibrosi;
2) l’iperplasia delle ghiandole è risultata associata a fibrosi progressiva ed alla comparsa di lesioni displasiche;
3) l’iperplasia della ghiandole è stata determinata dall’espansione delle cellule staminali dell’albero biliare, che si proiettavano, differenziandosi in cellule mature, verso l’epitelio di superficie;
4) In PSC, le cellule delle ghiandole peribiliari ed i miofibroblasti hanno mostrato una maggiore espressione di componenti del Hedgehog pathway; infine, 5)le ghiandole peribiliari nei dotti che manifestavano la tipica fibrosi a bulbo di cipolla esprimevano transizione epitelio-mesenchimale associata ai componenti del Hedgehog pathway oltre ai marcatori di senescenza e autofagia. In sostanza, abbiamo dimostrato che il compartimento delle cellule staminali dell’albero biliare è attivato nella PSC, la sua attivazione contribuisce alla fibrosi biliare ed è sostenuta dal pathway di Hedgehog. I nostri risultati suggeriscono un ruolo chiave per le ghiandole peribiliari nella progressione delle lesioni dei dotti biliari in PSC e potrebbe spiegare l’alto rischio di colangiocarcinoma.
I risultati di questo studio portano importanti avanzamenti conoscitivi nella patogenesi della malattia oltre che sul ruolo delle ghiandole peribiliari nella fisiopatologia epatica, con importanti implicazioni terapeutiche.
Innanzitutto, abbiamo dimostrato che tutto l’epitelio di superficie è danneggiato nella PSC e non a macchia di leopardo come finora si riteneva. Lo sviluppo di fibrosi è causato dalla transizione epitelio-mesenchimale delle cellule staminali in via di differenziamento con un ruolo importante svolto dal Hedgehog pathway e dai meccanismi che sottintendono a senescenza ed autofagia. Tutto questo è il risultato dell’infiammazione cronica che indirizza il differenziamento cellulare verso la componente mesenchimale piuttosto che epiteliale. A sostegno di queste conclusioni, le ghiandole peribiliari sono inalterate in corso di colangite biliare primitiva dove solo i piccoli dotti sono colpiti e dove non si sviluppano lesioni stenosanti dell’albero biliare e non vi è aumentato
rischio di colangiocarcinoma.
I risvolti terapeutici sono importanti ed, infatti, sono iniziati studi volti a valutare l’effetto nella PSC di farmaci capaci di bloccare la transizione epitelio-mesenchimale. Al riguardo, un recente studio retrospettivo ha dimostrato come pazienti PSC che assumevano statine avevano una incidenza di colangiocarcinoma 3 volte inferiore ai controlli. Inoltre, nei pazienti diabetici in trattamento con metformina, l’incidenza di colangiocarcinoma è 5 volte inferiore rispetto ai controlli. Questi farmaci (statine, metformina) o farmaci a target molecolare potrebbero quindi, alla luce dei nostri risultati, essere proposti per rallentare la fibrosi in PSC o per prevenire lo viluppo di colangiocarcinoma. Il Nostro studio è stato oggetto di un editoriale comparso nella stesso numero della rivista, J. of Hepatology, dove il Prof. G. Alpini (Texas A&M, USA) sottolinea l’importanza dei Nostri risultati per la gestione di una malattia cha ad oggi non ha alcuna cura.