Francesco Schettini
Confronto fra endocrinoterapia e chemioterapia nel carcinoma mammario metastatico
Il carcinoma della mammella è il tumore maligno più frequente e letale nel sesso femminile. Sebbene solo un 5-10% di casi sia diagnosticato in fase avanzata, circa il 30% dei tumori mammari diagnosticati in fase precoce svilupperà metastasi a distanza. Almeno il 65% di tutti i casi di carcinoma della mammella metastatico è caratterizzato dall’espressione dei recettori ormonali e dall’assenza di amplificazione/iperespressione del gene HER2, pertanto gli approcci terapeutici per questo tipo di tumore sono rappresentati dall’ormonoterapia (OT) antiestrogenica e dalla chemioterapia (CT). Essendo gli estrogeni il principale motore della crescita e sopravvivenza
di questi carcinomi, l’OT è da tempo raccomandata da tutte le principali linee guida internazionali quale trattamento di scelta, salvo in una condizione potenzialmente rapidamente letale o invalidante, nota come crisi viscerale, ove trova ancora indicazione un trattamento chemioterapico d’emblée. Tale raccomandazione si basava, al momento della pubblicazione del presente lavoro, su un razionale biologico, sebbene solido, scarsamente testato in studi clinici randomizzati (SCR) di confronto diretto fra le principali opzioni terapeutiche a disposizione. Ciò rendeva la CT un’opzione di prima scelta abusata rispetto a quanto raccomandato, con potenziali conseguenze negative tanto in termini di sopravvivenza, che di preservazione della qualità della vita delle pazienti. La recente introduzione nella pratica clinica di terapie a bersaglio molecolare, rivelatesi particolarmente efficaci se combinate con l’OT tradizionale, stava peraltro producendo un importante cambio di paradigma terapeutico. Tra queste, soprattutto gli inibitori di CDK4/6 palbociclib, ribociclib ed abemaciclib, che avevano dimostrato nei loro studi registrativi un insperato raddoppio della sopravvivenza libera da progressione (SLP) rispetto alla sola OT. La SLP riflette l’efficacia di un trattamento antitumorale ed è l’obiettivo principale di numerosi SCR. Al momento della conduzione del presente lavoro, non esisteva alcuno studio di confronto diretto tra terapie molecolari innovative, né tra di esse, né con le principali CT a disposizione. Ad oggi, le network meta-analisi rappresentano l’unico approccio statistico valido per confrontare trattamenti che non siano stati mai comparati direttamente in un apposito SCR, ma che siano stati confrontati con almeno un comparatore comune. Pertanto, abbiamo eseguito una network meta-analisi che comparasse l’attività ed efficacia di tutti i trattamenti testati in SCR di 1° e/o 2° linea metastatica, al fine di fornire ulteriori evidenze utili per indirizzare la scelta del trattamento. A tal scopo, abbiamo preliminarmente effettuato una revisione sistematica della letteratura al fine di identificare tutti gli SCR pubblicati dall’01/01/2000 sino al 31/10/2018, che valutassero l’attività antitumorale e/o l’efficacia clinica di qualsiasi CT od OT, in associazione o meno a terapia target nel setting di riferimento. Di 2.689 lavori revisionati, è stato possibile includerne 140, raggruppando così i dati aggregati di 50.029 pazienti, relativi a più di 90 terapie. Dagli studi sono stati estratti gli hazard ratio di SLP, una misura indicativa dell’efficacia clinica dei trattamenti, e gli odds ratio dei tassi di risposte obiettive, una misura di associazione dell’attività antitumorale. È stato quindi adottato un approccio metodologico bayesiano per confrontare, come obiettivo primario, tutti i trattamenti in termini di SLP. Come obiettivi secondari sono stati valutati i tassi di risposte obiettive e gli effetti collaterali moderati/gravi.
Le combinazioni di OT con terapie molecolari, inclusi gli inibitori CDK4/6, ed alcuni fra i principali schemi di CT hanno mostrato una associazione con migliore SLP rispetto ad un inibitore dell’aromatasi, rappresentativo di una OT classica di 1° linea. Al contrario, nessun trattamento si è dimostrato più efficace di un regime contenente palbociclib, rappresentativo del nuovo standard di 1° linea. Inoltre, non sono state osservate differenze tra i tre inibitori CDK4/6, indipendentemente dal partner endocrino. Solo uno schema di CT ha mostrato una significativa associazione con maggiori tassi di risposta rispetto alla combinazione con palbociclib. In quanto ad effetti collaterali, le combinazioni di OT con terapie target hanno mostrato un profilo di tossicità intermedio rispetto alla sola OT (meno tossica) o CT (più tossica), con alcune peculiarità farmaco-specifiche. Questi risultati supportano gli algoritmi di trattamento raccomandati dalle principali linee guida oncologiche mondiali, colmando una oggettiva carenza di evidenze scientifiche.
Recentemente, alcuni SCR hanno prodotto risultati in linea con le evidenze generate da questa network meta-analisi, sebbene continuino a mancare confronti diretti fra la maggioranza delle principali opzioni terapeutiche disponibili. Ciò rende ancora valido ed attuale il lavoro svolto.