Laura D’Erasmo
La storia clinica a lungo termine dell’Ipercolesterolemia Autosomica Recessiva (ARH)
L’Ipercolesterolemia Autosomica Recessiva (ARH) è una rara malattia genetica che si trasmette in modo autosomico recessivo. Essa è causata da mutazioni nel gene che codifica per la proteina LDLRAP1. Questo gene, identificato solo di recente, è localizzato sul cromosoma 1 (1p36), e codifica per una proteina di 308 aminoacidi
che svolge un ruolo fondamentale nel favorire la rimozione delle lipoproteine a bassa densità (LDL) dal sangue attraverso il loro specifico recettore (LDLR). È grazie all’azione di questa proteina che il complesso LDL-LDLR formatosi sulla membrana, può entrare nella cellula. In caso di anomalo funzionamento della LDLRAP1, le LDL
si accumulano nel sangue provocando una gravissima ipercolesterolemia. Casi di ARH sono stati indentificati nei paesi del bacino del mediterraneo con una prevalenza stimata di 1 su 1.000.000. Tuttavia essi sono particolarmente frequenti in Sardegna dove la frequenza stimata dei portatori di mutazione nel gene LDLRAP1 è di 1:38.000. Poichè l’ARH è una patologia rara e di solo recente scoperta, i dati disponibili in letteratura sulla storia clinica della malattia erano scarsi e aneddotici. Per colmare tali lacune sulla conoscenza dell’ARH abbiamo condotto una ricerca focalizzando l’attenzione sui seguenti aspetti:
1) il raggiungimento degli obiettivi terapeutici a lungo termine
2) la risposta alle terapie ipolipemizzanti (LLT) convenzionali ed innovative
3) l’incidenza di malattia cardiovascolare.
1) il raggiungimento nei pazienti affetti da ARH degli obiettivi terapeutici a lungo termine
2) la risposta alle terapie ipolipemizzanti (LLT) convenzionali ed innovative
3) l’incidenza di malattia cardiovascolare.
Per tale scopo sono stati collezionati tutti i casi di ARH descritti in letteratura utilizzando come fonti i principali database scientifici. Tale ricerca è stata eseguita utilizzando le seguenti parole
chiave (Autosomal Recessive Hypercholesterolemia”, “ARH”o “LDLRAP1”) e si è focalizzata su quegli i studi che riportassero dati di pazienti con ARH confermata a livello molecolare e che avessero un abstract in lingua inglese. Tutti gli autori corrispondenti, così come i medici responsabili delle principali cliniche specialistiche di tutto il mondo, sono stati invitati a condividere le informazioni dei loro pazienti ARH sia pubblicati che inediti. Alla fine di questo sforzo, siamo stati in grado di raccogliere informazioni su 52 pazienti ARH geneticamente confermati; di questi, 33 pazienti provenivano dall’Italia, 5 dai Paesi Bassi, 3 dal Giappone, 3 dal confine turco-siriano, 4 dalla Turchia e 4 dalla Spagna. I pazienti avevano una età media di 31.1 anni, erano equamente distribuiti tra maschi e femmine (28 femmine 24 maschi) e nel 17,6% dei casi alla prima visita presso il centro di riferimento avevano già una storia di malattia coronarica. Inoltre, undici pazienti (21,1%) presentavano una stenosi della valvola aortica (severa nel 5.8%). Come atteso, i livelli di LDL-C in assenza di trattamento erano marcatamente elevati (571.9 mg/dl). Nei 14 anni di osservazione, i pazienti hanno ricevuto un progressivo potenziamento della terapia farmacologica con aumento nell’uso di statine ad alta intensità ed ezetimibe spesso in combinazione con l’aferesi delle lipoproteine; in 6 pazienti è stata anche aggiunto il nuovo farmaco lomitapide. Il migliore valore di LDL-C ottenuto con queste combinazioni di farmaci è stato di 164.0 mg/dl (-69.6% rispetto i valori iniziali), con una migliore risposta nei pazienti trattati con lomitapide (-88.3%). Tuttavia, solamente il 23.1% dei pazienti ARH ha raggiunto almeno una volta un livello di LDL-C inferiore a 100 mg/dl e questo si è tradotto nel fatto che il 26.9% dei pazienti durante il periodo di osservazione ha presentato un nuovo episodio di malattia cardiovascolare aterosclerotica precoce (età media dell’evento 50.6 anni) con un rischio assoluto per anno stimato dell’1.9%. Per fornire una misura del rischio effettivo di malattia aterosclerotica associato alla ARH, abbiamo confrontato il tasso di incidenza di malattia cardiovascolare nella nostra coorte con quello osservato nella popolazione generale italiana standardizzando per durata di osservazione e considerando separatamente i maschi dalle femmine. Questa analisi ci ha permesso di osservare che i maschi e le femmine ARH presentavano un rischio di malattia cardiovascolare incidente rispettivamente di 6 e 19 volte superiore rispetto alla popolazione generale. In conclusione con questo studio abbiamo dimostrato che il livello di LDL-C nei pazienti con ARH rimane lontano dagli obiettivi terapeutici nonostante una terapia ipolipemizzante massimale e questo si traduce in una sfavorevole prognosi cardiovascolare a lungo termine. I nostri dati sottolineano l’importanza anche nell’ARH di una diagnosi e di un trattamento precoci e confermano la necessità di implementare i protocolli terapeutici con farmaci innovativi al fine di ottimizzare il controllo della colesterolemia.