Virginia Boccardi
Anomalie strutturali telomeriche ed invecchiamento umano
L’invecchiamento è un processo fisiologico caratterizzato da un progressivo declino funzionale, ridotta capacità di omeostasi e maggiore vulnerabilità ad eventi avversi, che predispongono l’individuo ad un maggior rischio di sviluppo di malattie e di morte. Da un punto di vista biologico, tra le principali cause di invecchiamento gioca un ruolo centrale la senescenza cellulare, causata dagli stessi eventi replicativi determinando l’accorciamento e disfunzione delle estremità dei cromosomi, ovvero i telomeri.
I telomeri sono strutture nucleoproteiche che proteggono il materiale genetico organizzato nei cromosomi. Essi fungono inoltre da “orologio biologico” in grado di portare il conto degli eventi replicativi di ogni cellula poiché si riducono progressivamente in lunghezza ad ogni divisione cellulare. Al raggiungimento di una lunghezza critica, i telomeri attivano il segnale che favorisce l’ingresso delle cellule in uno stato di senescenza, ovvero in quella fase del ciclo cellulare in cui la cellula non è più in grado di replicarsi pur restando metabolicamente attiva. Pertanto la lunghezza telomerica dei leucociti, cioè dei globuli bianchi del sangue, (LTL) è stata a lungo considerata un potenziale marcatore di invecchiamento. Tuttavia sebbene i telomeri più corti siano associati all’età avanzata in generale, l’affidabilità della LTL come indicatore di età biologica rimane discutibile,
poiché la velocità di accorciamento dei telomeri con l’età è altamente eterogenea e variabile tra gli individui.
Inoltre, i telomeri sono per natura particolarmente sensibili allo stress ossidativo e suscettibili a difetti replicativi.
Questo può far sì che le cellule subiscano danni che promuovono l’ingresso in senescenza, prima che i telomeri diventino criticamente corti. Questi dati hanno suggerito l’importanza della struttura telomerica indipendentemente dalla lunghezza come nuovo potenziale marker di senescenza cellulare.
Le strutture telomeriche possono subire alterazioni morfologiche durante i processi replicativi ed essere rilevate sui cromosomi durante la metafase (una delle fasi della divisione cellulare) mediante una specifica metodica che è l’ibridazione in situ con fluorescenza (A, B).
In questo modo i segnali telomerici sono visibili al microscopio come un punto fluorescente all’estremità dei bracci cromosomici (quattro durante la replicazione e chiamati cromatidi) con un’intensità che è uguale al segnale del cromatide fratello. I telomeri fragili (FT) sono caratterizzati dalla presenza di molteplici o diffusi punti fluorescenti su un singolo braccio cromatidico. Altre strutture telomeriche aberranti includono diverse intensità dei segnali dei telomeri fratelli o singole estremità prive di segnale telomerico, definibili come perdita dei telomeri fratelli (STL), che indicano incompleta replicazione dei telomeri dei cromatidi fratelli. Infine, lo stress da replicazione telomerica può provocare le fusioni dei cromatidi dei telomeri fratelli (STCF) mentre la cellula tenta di riparare i telomeri criticamente corti.
Con questo studio, per la prima volta al mondo nell’uomo, sono state analizzate, mediante la messa a punto di un metodo innovativo, le strutture telomeriche dalle cellule bianche del sangue periferico ottenuto da soggetti sani di età compresa tra i 23 ed i 101 anni, dimostrando che i telomeri vanno incontro con il passare degli anni ad alterazioni della propria struttura piuttosto che alla sola riduzione della loro lunghezza.
I nostri risultati supportano l’ipotesi che il progressivo accorciamento dei telomeri con l’età potrebbe non essere semplicemente solo una conseguenza del “problema di replicazione” ma, è probabilmente dovuto a una combinazione di fattori che includono la replicazione incompleta dei telomeri e lo stress replicativo. Le ragioni che sottendono l’accumulo di tali anomalie con l’avanzare dell’età sono ancora sconosciute. L’invecchiamento ed i molteplici fattori correlati allo stile di vita che aumentano i livelli di infiammazione e di stress ossidativo, ad esempio il fumo di sigaretta, la sedentarietà, l’obesità, l’inquinamento ambientale, lo stress psico-fisico ed altri sono associati a telomeri più corti, aumentando la possibilità che l’aumento dei livelli di stress ossidativo associato all’invecchiamento acceleri la velocità di erosione ed accorciamento dei telomeri.
In conclusione, il nostro studio ci ha permesso di individuare un nuovo meccanismo alla base della senescenza umana e di identificare nuovi marcatori più sensibili di età biologica individuale. Se tali anomalie si associno ad una più alta prevalenza di malattie croniche età relate, così come l’individuazione di “modulatori” delle stesse, è un ambito ancora tutto da studiare per valutare l’efficacia di trattamenti volti a favorire una vita più lunga ed in salute.