Alessandra Stasi
Effetti benefici dell’infusione di lipoproteine ad alta densità ricombinanti cer-001 nella sepsi
La sepsi rappresenta una delle emergenze mediche più gravi e complesse, caratterizzata da una risposta immunitaria disfunzionale a un’infezione, che può portare a danni multipli agli organi e perfino alla morte. Uno dei principali organi bersaglio della sepsi è il rene, un’importante sede di eliminazione delle tossine e di regolazione dell’equilibrio idrico ed elettrolitico. Durante la sepsi, il rene può subire un danno acuto dovuto a una combinazione di ipoperfusione, disfunzione endoteliale e risposta infiammatoria esacerbata, con conseguenze gravi per la prognosi del paziente. In questo contesto, le lipoproteine ad alta densità (HDL) assumono un ruolo fondamentale. Le HDL, comunemente conosciute come “colesterolo buono”, non solo svolgono un ruolo cruciale nel trasporto del colesterolo dal sangue al fegato per essere eliminato, ma hanno anche importanti proprietà anti-infiammatorie, antiossidanti e antitrombotiche. In particolare, le HDL hanno dimostrato di avere la capacità di proteggere i vasi sanguigni dall’infiammazione, di prevenire l’adesione delle cellule infiammatorie alla parete vascolare e di promuovere la rigenerazione delle cellule endoteliali danneggiate.
È quindi plausibile ipotizzare che il potenziamento delle funzioni delle HDL possa rappresentare una strategia terapeutica efficace nel trattamento della sepsi e nella prevenzione del danno renale associato. Nel campo dell’emergente terapia, si evidenzia la valenza dei vantaggi offerti dalle rHDL e dai peptidi mimetici delle HDL in diversi modelli preclinici di endotossiemia e sepsi. Una delle prime prove di questo concetto è stata la somministrazione intraperitoneale della proteina ApoA-I in ratti con endotossiemia. Si è osservato che un’infusione di questa proteina un’ora dopo l’infezione ha significativamente ridotto i livelli di citochine e aumentato il tasso di sopravvivenza. La HDL ricombinante CSL-111, inizialmente sviluppata per l’aterosclerosi, ha dimostrato efficacia nel ridurre l’infiammazione causata dall’endotossiemia indotta da LPS sia in vitro che in modelli animali e umani. Studi clinici controllati hanno confermato che l’infusione di CSL-111 riduce la coagulazione e l’attivazione dei monociti, limitando la produzione di citochine infiammatorie e migliorando i sintomi clinici ed emodinamici. Anche l’ApoA-I Milano, variante naturale dell’ApoA-I, ampiamente studiata nel contesto delle malattie cardiovascolari (CVD) in studi di fase I e ulteriori sperimentazioni cliniche, ha dimostrato efficacia contro l’infiammazione in modelli animali di endotossiemia. Ulteriori progressi sono stati ottenuti nello sviluppo e nell’analisi di peptidi mimetici dell’ApoA-I. Tali peptidi, che sono analoghi all’ApoA-I nativa, sono in grado di legare i fosfolipidi e riprodurre le stesse funzioni della HDL nativa in termini di efflusso del colesterolo, nonché detossificazione batterica. In questo contesto, il nostro studio si concentra sull’indagine delle potenzialità terapeutiche di CER-001, un analogo delle lipoproteine ad alta densità (HDL), nel trattamento della sepsi.
Attraverso uno studio preclinico su suini e uno studio clinico su pazienti affetti da sepsi, abbiamo esaminato gli effetti di CER-001. Nel nostro studio preclinico, l’infusione di CER-001 ha dimostrato di ridurre in modo significativo l’infiammazione sistemica e di migliorare la funzionalità vascolare nei suini affetti da sepsi. In particolare, abbiamo osservato una riduzione dei mediatori infiammatori circolanti e una maggiore espressione di marcatori di integrità endoteliale nei vasi sanguigni. Inoltre, l’infusione di CER-001 ha migliorato la clearance degli agenti patogeni e delle tossine dal circolo ematico, svolgendo un ruolo chiave nel promuovere l’eliminazione dei lipopolisaccaridi (LPS), componenti delle pareti cellulari batteriche che possono provocare una forte risposta infiammatoria nell’organismo. La protezione renale è emersa come un altro effetto positivo del trattamento con CER-001, con una riduzione dell’incidenza e della gravità dell’insufficienza renale acuta nei suini sottoposti a sepsi. Lo studio clinico ha coinvolto pazienti con sepsi di origine intra-addominale o urosepsi, trattati con diverse dosi di CER-001. I risultati preliminari indicano che il trattamento con CER-001 è stato ben tollerato e ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile. Inoltre, i pazienti trattati con CER-001 hanno mostrato una riduzione del rischio di sviluppare gravi complicanze renali e una minore necessità di supporto extracorporeo, come la dialisi, rispetto ai pazienti trattati solo con terapie standard.
In conclusione, i nostri risultati suggeriscono che CER-001 potrebbe rappresentare una promettente opzione terapeutica per migliorare gli esiti nei pazienti affetti da sepsi. Ulteriori ricerche sono necessarie per confermare tali risultati e comprendere appieno il meccanismo d’azione di CER-001 nel contesto della sepsi e delle complicanze renali associate a questa condizione.