Angela Genchi
Trapianto di cellule staminali neurali in pazienti con sclerosi multipla progressiva: uno studio di fase 1 in aperto
La sclerosi multipla (SM) è una malattia infiammatoria cronica del sistema nervoso centrale (SNC) caratterizzata da demielinizzazione e conseguente perdita assonale. Per le forme a ricadute e remissioni esistono numerosi trattamenti modificanti il decorso di malattia. Al contrario, per le forme progressive – in cui prevalgono fenomeni neurodegenerativi a fronte di una minima attività infiammatoria cronica – non sono attualmente disponibili strategie terapeutiche realmente efficaci. Il razionale per l’utilizzo di cellule staminali neurali fetali umane (hfNPCs) nelle forme progressive di SM (SMP) si basa su evidenze precliniche che dimostrano la capacità di queste cellule di migrare nelle aree del SNC interessate dal processo patologico, di adattare il loro comportamento alle caratteristiche del microambiente, e di promuovere meccanismi di neuroprotezione e riparazione tissutale, strutturale e funzionale. Le hfNPCs sono infatti in grado di rilasciare molecole solubili attraverso cui interagiscono con neuroni, astrociti e microglia, esercitando un’azione neuroprotettiva e immunomodulante.
STEMS è uno studio clinico di fase I volto a valutare fattibilità, sicurezza e tollerabilità della somministrazione intratecale, tramite rachicentesi, di dosi crescenti di hfNPCs in pazienti adulti con SMP. Il possibile rischio associato all’uso di una nuova tecnologia, alla procedura e al regime d’immunosoppressione è ben bilanciato dalla prospettiva di sviluppare una potenziale terapia innovativa per pazienti con attuali opzioni terapeutiche limitate. Nel protocollo STEMS sono stati arruolati 12 pazienti divisi in 4 coorti di trattamento, ognuno dei quali ha ricevuto una singola dose di hfNPCs a dosaggio crescente fra ciascuna coorte.
La sperimentazione clinica proposta è stata disegnata per valutare la sicurezza di un Investigational Advanced Therapy Medicinal Product, di procedure e trattamenti ad esso associati. Dopo la firma del consenso informato e una fase di screening per valutare i criteri di inclusione/esclusione, i pazienti hanno iniziato il pre-trattamento immunosoppressivo con tacrolimus, associato ad adeguata profilassi antibiotica e antivirale, per prevenire il rigetto delle hfNPCs, come previsto in caso di trapianti eterologhi. Prima dell’infusione, in ciascun paziente è stata intrapresa una terapia con prednisone (con lo scopo di ridurre il rischio di reazioni allergiche/ infusionali) ed è stata eseguita l’infusione intratecale lenta delle hfNPCs. Ciascun paziente è stato strettamente valutato durante il follow-up di 96 settimane, tramite visite neurologiche, controlli neuroradiologici, potenziali evocati multimodali e tomografia a coerenza ottica (OCT). Sono inoltre state effettuate, prima e 3 mesi dopo il trapianto, analisi del liquor e del plasma dei nostri pazienti, volte alla valutazione longitudinale dell’assetto proteomico, metabolomico e citochinico. Gli endpoint di sicurezza utilizzati per raggiungere l’obiettivo primario dello studio hanno valutato possibili rischi legati alla procedura e all’iniezione di cellule. I possibili rischi sono stati minimizzati grazie ad un’attenta preparazione e valutazione in vitro delle hfNPCs secondo ‘Good Manufacturing Practice’. Al termine del follow up, concluso da tutti i pazienti arruolati, non sono stati osservati eventi avversi di grado ≥3 correlati alla somministrazione di hfNPCs, alla procedura o alla somministrazione di terapia immunosoppressiva.
Non è stato osservato un peggioramento del quadro neurologico dei pazienti correlabile al trattamento. Lo studio dell’atrofia cerebrale nei due anni successivi il trattamento ha dimostrato un minor perdita di volume encefalico, e soprattutto di sostanza grigia, nei pazienti che hanno ricevuto il maggior numero di hfNPCs. Lo studio del profilo immunologico e proteomico liquorale ha dimostrato, dopo il trapianto, un cambiamento significativo in termini di fattori trofici, chemochine, citochine e proteine. L’analisi proteomica liquorale ha mostrato il coinvolgimento di pathways di neurogenesi, plasticità sinaptica e sviluppo assonale. Le cellule staminali neurali rappresentano una novità nelle neuroscienze rigenerative. I risultati del nostro studio confermano i dati di sicurezza fino ad ora disponibili, dimostrando la sicurezza del trattamento con hfNPCs, della concomitante terapia immunosoppressiva, e della via di somministrazione intratecale che pone le cellule staminali in un ambiente più fisiologico rispetto alla via endovenosa, con minori rischi di eventi avversi sistemici.
Pur non potendo prevedere i possibili effetti terapeutici delle cellule staminali neurali, questo studio fornisce importanti dati metodologici e di sicurezza per valutare la reale fattibilità di tale terapia cellulare nella SMP.
Le evidenze cliniche ottenute e gli interessanti dati preliminari neuroradiologici associati al rimodellamento proteomico e citochinico liquorale pongono le basi per futuri studi su più ampie casistiche di pazienti.