Domenico Mallardo
Melanoma metastatico: pazienti con diabete di tipo 2 presentano risposte peggiori al trattamento con immunoterapia e bassa espressione di lag-3
Il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) è considerato un fattore di rischio per lo sviluppo del cancro. Tesi avvalorata da diversi studi che hanno dimostrato che i pazienti diabetici con malattia oncologica hanno un rischio più elevato di mortalità cancro-relata rispetto ai pazienti senza diabete. Lo studio dal titolo “Il concomitante diabete
mellito di tipo 2 (T2DM) nei pazienti con melanoma metastatico potrebbe essere correlato a livelli più bassi di LAG-3: un’analisi trascrittomica” che ha come prima firma il Dott. Domenico Mallardo del gruppo del professore Paolo Antonio Ascierto condotto dall’Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione ‘G. Pascale’ di Napoli e pubblicato sulla prestigiosa rivista Annals of Oncology, ha osservato che i pazienti affetti da melanoma metastatico con diabete mellito di tipo II hanno bassi livelli della molecola LAG3, un importante target molecolare di un farmaco immunoterapico (anti-LAG-3) rivolto a bloccare questa proteina.
Lo studio
Lo studio prevedeva la raccolta di 30 campioni basali di sangue periferico di pazienti affetti da melanoma metastatico trattati con il farmaco immunoterapico Ipilimumab, somministrato alla dose di 3 mg/kg ogni 3 settimane per quattro cicli. Degli otto pazienti (27%) in cui è stato riscontrato il diabete di tipo II, soltanto due hanno risposto al trattamento.
Dai campioni di sangue periferico è stato estratto l’RNA messaggero dalle cellule immunitarie circolanti. L’RNA è stato utilizzato poi per effettuare un’analisi di profilazione genetica volta a caratterizzare i principali pathway di resistenza all’immunoterapia e di risposta del sistema immunitario. Dall’analisi è emerso che tutti i pazienti con diabete mellito di tipo II mostravano bassi livelli di espressione del gene LAG3 rispetto al gruppo di pazienti con melanoma ma senza la presenza del diabete. Inoltre, i pazienti diabetici mostravano livelli di espressione elevati rispetto ai non diabetici dei geni con attività pro-tumorali come: CXCL9, CD9, TNFRSF8, IL17F e CD40.
L’associazione tra espressione di LAG-3 e diabete è supportata anche da studi su modelli animali, tutti i topi con assenza del gene LAG3 hanno sviluppato, infatti, diabete con una penetranza del 100%. Confermando una forte associazione di questo target immunitario (LAG3) con il diabete. La nostra esperienza, ci porta a suggerire che i pazienti con diabete di tipo II hanno un profilo trascrittomico diverso rispetto ai non diabetici, che tende ad attivare meccanismi di resistenza al trattamento con immunoterapia.
Queste osservazioni, sono state successivamente confermate da un ulteriore studio in cui sono stati coinvolti i migliori centri americani, europei e australiani, al fine di verificare l’efficacia del trattamento con anti-LAG-3 nei pazienti con diabete affetti da melanoma metastatico, in cui complessivamente sono stati inclusi 129 pazienti, di cui 37 con diagnosi con diabete di tipo 2 alla data di inizio del trattamento. La progressione libera di malattia è stata di 21,71 mesi nei pazienti senza diabete, e di 10,23 mesi nei pazienti con diabete di tipo 2. La sopravvivenza globale è stata di 37,94 mesi nei pazienti senza diabete e di 22,12 mesi in quelli con diabete di tipo 2. Dall’analisi in multivariata è emerso che la presenza di diabete e della lattato deidrogenasi si correlavano indirettamente alla sopravvivenza. Questo risultato è stato osservato sia nei sottogruppi di pazienti trattati in prima linea che nelle linee successive. Dallo studio è emerso che i pazienti con diabete avevano risposte peggiori al trattamento con anti-Lag3. Studi clinici volti ad identificare la migliore sequenza di trattamento come il secombit (Ascierto et al.) hanno dimostrato che la scelta del trattamento di prima linea è cruciale per determinare l’outcome nei pazienti affetti da melanoma metastatico, e quindi risulta di fondamentale importanza andare a determinare il trattamento migliore da somministrare in prima linea anche ai pazienti con diabete.
Conclusioni
In conclusione, l’inibizione della molecola LAG3 con farmaci immunoterapeutici può avere un’efficacia ridotta nei soggetti con diabete di tipo II, a causa di una bassa espressione di LAG3. I dati ottenuti da questo studio non stanno a significare che non bisogna trattare con immunoterapia i pazienti con diabete; fortunatamente, oltre al farmaco anti-LAG-3, abbiamo diversi farmaci immunoterapici da poter utilizzare anche nei pazienti con diabete. Questi dati se confermati, potrebbero aiutare a selezionare il tipo di trattamento immunoterapico da somministrare in questa particolare categoria di pazienti.