Fabrizio Vincenzi
L’azione dannosa dell’adenosina sulla citotossicità indotta dal glutammato può essere spostata verso un ruolo neuroprotettivo
L’ictus ischemico è una condizione grave che si verifica quando un coagulo di sangue blocca l’afflusso di sangue a una parte del cervello. Questo impedisce al tessuto cerebrale di ricevere l’ossigeno e i nutrienti di cui ha bisogno, causando danni cellulari e morte delle cellule cerebrali. L’ictus ischemico è abbastanza comune, anche se il rischio aumenta con l’età, l’ipertensione, il diabete, il fumo e altri fattori di rischio cardiovascolare.
Dal punto di vista epidemiologico, l’ictus ischemico è considerato una delle principali cause di disabilità e morte in tutto il mondo. Le sue conseguenze possono variare da lievi, come la perdita temporanea della parola o del movimento, a gravi, come la paralisi permanente o la perdita della capacità di parlare.
Quando si verifica un ictus ischemico, si scatena una serie di reazioni chimiche che possono danneggiare le cellule cerebrali. Una di queste reazioni coinvolge il glutammato, che è un tipo di molecola che svolge un ruolo importante nel trasmettere segnali tra le cellule nervose. Durante un ictus ischemico, il glutammato può essere rilasciato in grandi quantità dalle cellule danneggiate. Questo eccesso di glutammato può innescare una serie di eventi dannosi all’interno delle cellule, portando infine alla morte cellulare.
A parte l’utilizzo di farmaci trombolitici, atti a sciogliere il coagulo di sangue che blocca il flusso sanguigno nel cervello, i trattamenti farmacologici in grado di ridurre la morte neuronale in seguito a ictus ischemico sono molto limitati. Nel nostro studio, abbiamo esplorato le potenzialità e il coinvolgimento dell’adenosina e dei suoi recettori al fine di ridurre la tossicità del glutammato in situazioni patologiche come l’ictus ischemico.
L’adenosina è un mediatore endogeno che svolge diversi ruoli importanti nel corpo, come ad esempio regolare il sonno, il flusso sanguigno, il sistema immunitario e la neurotrasmissione. L’adenosina regola tali funzioni legandosi e attivando recettori localizzati sulla membrana cellulare, ognuno con una funzione specifica, denominati A1, A2A, A2B e A3. Nel nostro studio, abbiamo dimostrato che, in colture di cellule neuronali, la presenza dell’adenosina è fondamentale per l’induzione dell’effetto citotossico da parte del glutammato. Quando infatti veniva utilizzato un enzima in grado di degradare l’adenosina, l’effetto citotossico derivante dall’esposizione a elevate concentrazioni di glutammato nei neuroni era abolito. Grazie all’utilizzo di specifici antagonisti, ovvero sostanze in grado di bloccare i diversi recettori, abbiamo dimostrato che l’adenosina aggrava il danno citotossico indotto dal glutammato tramite l’attivazione dei recettori A2A e A2B, mentre induce protezione neuronale grazie all’interazione con i recettori A1. Abbiamo quindi trattato le cellule neuronali con un agonista dei recettori A1 dell’adenosina, ovvero una sostanza in grado di attivare i recettori A1. Nonostante l’utilizzo dell’agonista A1 abbia ridotto il danno citotossico del glutammato, tale riduzione è risultata parziale ed è stata osservata solo a concentrazioni molto elevate. Questo risultato può essere spiegato dal fatto che l’effetto protettivo dell’attivazione dei recettori A1 viene contrastato dalla contemporanea attivazione dei recettori A2A e A2B da parte dell’adenosina endogena. Oltre a questa scarsa efficacia, l’attivazione dei recettori A1 tramite un agonista è spesso causa di gravi effetti collaterali a livello del sistema cardiovascolare. Abbiamo quindi cercato una soluzione che fosse in grado di ridurre la citotossicità del glutammato in maniera più efficace e con minore possibilità di indurre effetti collaterali.
A questo scopo abbiamo testato l’effetto di un modulatore allosterico positivo dei recettori A1 dell’adenosina sviluppato nei nostri laboratori chiamato TRR469. Un modulatore allosterico positivo è una sostanza che si lega a un recettore in un punto diverso rispetto all’agonista. Il legame del modulatore allosterico positivo provoca un cambiamento conformazionale nel recettore rendendolo maggiormente attivo e in grado di rispondere più efficacemente al legame con l’agonista endogeno, in questo caso l’adenosina. Oltre a ciò, TRR469 è in grado di determinare un aumento dell’affinità dell’adenosina per il recettore A1, favorendone il legame con tale recettore a discapito del legame con i recettori A2A e A2B. Nei modelli di cellule neuronali, TRR469 è stato in grado di prevenire completamente il danno indotto da concentrazioni eccessive di glutammato. In particolare, TRR469 è risultato in grado di prevenire l’apoptosi delle cellule neuronali esposte a elevate concentrazioni di glutammato, riducendo al contempo il danno ossidativo e mitocondriale. Tali risultati suggeriscono che modulatori allosterici positivi come TRR469 potrebbero essere utilizzati per prevenire la morte neuronale e di conseguenza ridurre i danni al cervello che si verificano in seguito a ictus ischemico.