Francesco Schettini
Caratteristiche cliniche, patologiche e di espressione genica pam50 del carcinoma mammario her2-basso
Il carcinoma mammario HER2-positivo è attualmente definito secondo le linee guida ASCO/CAP utilizzando tecniche di immunoistochimica (IHC) e/o di ibridazione in situ (ISH).
Queste linee guida identificano un tumore come HER2-positivo quando vi è una colorazione IHC completa e intensa circonferenziale di HER2 in ≥10% delle cellule del carcinoma mammario (punteggio 3+) e/o il gene HER2 (ERBB2) è amplificato con un rapporto HER2/CEP17 ≥2,0 e un numero medio di copie ≥4,0 segnali/cellula utilizzando tecniche basate su ISH. Nel carcinoma mammario, il 10-20% dei tumori sono HER2-positivi e l’80-90% sono HER2-negativi.
All’interno della malattia HER2-negativa, esiste una notevole eterogeneità riguardo all’espressione dei recettori ormonali (HR) e di HER2. Ad esempio, i tumori HER2-negativi possono esprimere un certo livello proteico di HER2 mediante IHC (cioè 1+ o 2+ e assenza di amplificazione di ERBB2 mediante tecniche di ibridazione in situ) e sono identificati come HER2-low.
Tradizionalmente, i pazienti con tumori a bassa espressione di HER2 non sembrano trarre beneficio dalle terapie mirate a HER2, come un anno di trastuzumab adiuvante. Tuttavia, due anticorpi coniugati a chemioterapici diretti contro HER2, vale a dire trastuzumab deruxtecan (T-DXd) e trastuzumab duocarmazina (SYD985), mostrarono nel 2018 un’attività terapeutica molto promettente nei pazienti con carcinoma mammario HER2-low metastatico. Successivamente, pertanto, fu avviato un grande trial randomizzato di fase III di T-DXd in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-low pretrattato per confermare questi risultati (i.e., NCT03734029/DESTINY-Breast04). Il trial sarebbe risultato poi essere positivo un paio di anni dopo la pubblicazione del nostro studio.
Al tempo della realizzazione di questo studio, a causa del recente e crescente interesse per il gruppo HER2- low, vi era un urgente bisogno di comprendere meglio le sue caratteristiche clinicopatologiche e molecolari.
Pertanto, decidemmo di raccogliere dati clinicopatologici e di espressione genica da più dataset di malattia HER2-negativa e confrontare molteplici caratteristiche clinicopatologiche tra tumori della mammella HER2-low e HER2 0. Analizzammo prima la popolazione generale e poi secondo lo stato di HR e l’espressione di HER2 all’IHC.
Esplorammo tredici dataset indipendenti per un totale di 3.689 pazienti con carcinoma mammario HER2-negativo.
I tumori HER2-low risultarono essere più frequentemente riscontrati all’interno della malattia HR-positiva rispetto al carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) (65,4% vs. 36,5%).
All’interno della malattia HR-positiva, ERBB2 e i geni correlati alla biologia del sottotipo luminale del carcinoma mammario risultarono essere più espressi in HER2-low rispetto a HER2 0. Al contrario, nessun gene risultò essere differenzialmente espresso nel TNBC in base all’espressione di HER2. Inoltre, all’interno di HER2-low, i livelli di mRNA di ERBB2 osservati furono più alti nella malattia HR-positiva rispetto al TNBC. Inoltre, HER2-low non dimostrò associazione con sopravvivenza globale nella malattia HR-positiva e nel TNBC.
Infine, la riproducibilità di HER2-low tra 5 diversi anatomopatologi fu subottimale. Questo studio sottolineò la grande eterogeneità biologica del carcinoma mammario HER2-low e la necessità di implementare saggi riproducibili e sensibili per misurare la bassa espressione di HER2. Questo rappresenta tutt’oggi un aspetto particolarmente critico, ora che abbiamo trattamenti specificamente diretti verso questa malattia. Inoltre, dimostrammo che il carcinoma mammario HER2-low non è un’entità biologica separata e che la sua biologia sembra dipendere principalmente dall’espressione di HR, come poi confermato in studi successivi da altri gruppi.