Giampaolo Trivellin
Le duplicazioni interrompono l’architettura della cromatina e riconfigurano la comunicazione gpr101-enhancer nell’acrogigantismo legato all’x
Lo studio intitolato “Duplications disrupt chromatin architecture and rewire GPR101-enhancer communication in X-linked acrogigantism”, frutto di una collaborazione internazionale, è stato pubblicato a febbraio del 2022 sulla rivista scientifica The American Journal of Human Genetics. In questo studio abbiamo approfondito i meccanismi molecolari patologici alla base dell’acrogigantismo legato all’X (X-LAG).
X-LAG è una forma pediatrica rara di gigantismo descritta solo in 40 pazienti in tutto il mondo, e rispecchia esattamente la malattia sofferta dagli esseri umani più alti mai registrati, come Robert Pershing Wadlow (2m 72cm) e Julius Koch (2m 59cm). X-LAG è una patologia legata ad una disfunzione dell’ipofisi, una ghiandola endocrina situata alla base del cranio e responsabile della produzione di ormoni che regolano la crescita e la funzione di diversi organi e tessuti.
L’eccessiva crescita corporea tipica del gigantismo è causata da un’eccessiva produzione di ormone della crescita e può dipendere sia da un aumento delle dimensioni (iperplasia) dell’ipofisi sia dalla presenza di tumori.
L’acrogigantismo legato all’X è stato da me descritto per la prima volta nel 2014 durante la mia esperienza lavorativa nel laboratorio del dottor Constantine Stratakis presso i National Institutes of Health (NIH) americani.
Si tratta di una patologia causata da un difetto genetico situato sul cromosoma X: nello specifico, la duplicazione del gene che contiene le istruzioni per la produzione del recettore di membrana cellulare denominato GPR101. Questo recettore controlla la produzione di ormone della crescita nelle cellule ipofisarie.
In questo studio abbiamo approfondito il ruolo del gene GPR101 ed i meccanismi molecolari che ne causano la marcata espressione nei tumori ipofisari.
Questi meccanismi erano fino a quel momento sconosciuti. Nello specifico, abbiamo identificato che la causa dell’espressione patologica di GPR101 risiede in un’alterazione del dominio cromatinico (la cromatina è il complesso di proteine e DNA che organizza il genoma) in cui risiede il gene. Questa alterazione è indotta dalla duplicazione associata alla malattia.
Il nostro DNA, infatti, è diviso in domini cromatinici, o TADs (topological associating domains), che hanno la funzione di mantenere i geni presenti al loro interno isolati dal resto del genoma.
Questa compartimentalizzazione garantisce che l’azione di elementi regolatori (ad esempio le sequenze enhancer che promuovono l’espressione genica agendo come un “turbo”), sia confinata solo ai geni che si trovano all’interno della stessa TAD. Normalmente, GPR101 è localizzato in un dominio cromatinico a sé stante, separato dai geni e dagli enhancer confinanti.
Nei pazienti con X-LAG si assiste ad un riarrangiamento delle TAD provocato dalla duplicazione genica in conseguenza del quale si viene a creare un nuovo dominio cromatico in cui il gene GPR101 non è più separato dagli enhancer presenti nelle TAD confinanti, ma vi entra ora in contatto diretto.
Sono queste nuove interazioni patologiche, denominate “cattura di enhancer” (dall’inglese “enhancer hijacking”), che portano alla marcata espressione di GPR101 nei tumori dei pazienti affetti da X-LAG e alla conseguente secrezione eccessiva di ormone della crescita. Abbiamo infatti testato in modelli cellulari questi enhancers e dimostrato come almeno uno di loro sia in grado di stimolare l’espressione genica.
Parallelamente, abbiamo anche dimostrato che il promotore (la sequenza regolatrice che si trova a monte del gene e ne controlla l’espressione basale) di GPR101 è compatibile con l’incorporazione di queste nuove informazioni regolatorie.
La scoperta di questo meccanismo, descritto per la prima volta in ambito endocrinologico, apre a nuove prospettive di ricerca sia per le malattie ipofisarie che per altre patologie del sistema endocrino che potrebbero svilupparsi attraverso meccanismi molecolari patologici analoghi.
Conoscere cosa determina l’espressione patologica di GPR101 rappresenta il primo passo verso il possibile sviluppo di trattamenti in grado di inibire specificamente gli enhancer che interagiscono con GPR101 nei pazienti con X-LAG.
Inibire la marcata espressione del gene consentirà infatti di ridurre l’eccessiva secrezione di ormone della crescita ed i sintomi invalidanti ad essa associati.