Giulia Di Stefano
Nevralgia trigeminale familiare, studio clinico sistematico e di genotipizzazione dell’elettrogenesi neuronale
La nevralgia trigeminale (NT), condizione esemplare di dolore neuropatico coinvolgente il distretto facciale, è caratterizzata da dolore parossistico evocato dalla stimolazione tattile innocua di zone trigger. La NT viene distinta in “classica”, correlata ad un conflitto neurovascolare con alterazioni morfologiche della radice trigeminale, “secondaria” a patologia neurologica maggiore, e “idiopatica” ad eziologia ignota. È ragionevole ipotizzare che fattori genetici possano contribuire alla patofisiologia della NT; tale ipotesi è supportata dalla giovane età dei pazienti che sviluppano NT in assenza di conflitto neurovascolare. Sebbene la NT insorga in maniera sporadica nella maggior parte dei casi, sono stati descritti alcuni rari casi a ricorrenza familiare, supportando l’origine genetica, presumibilmente multifattoriale e poligenica. Il presente studio si è proposto di determinare per la prima volta la ricorrenza di forme familiari in un’ampia coorte di pazienti con NT classica e idiopatica, fornendo una descrizione sistematica delle caratteristiche cliniche di tali forme. Dal momento che l’ipereccitabilità dei neuroni gangliari trigeminali può contribuire alla patofisiologia della NT, è stato condotto presso l’Università di Yale uno studio di genotipizzazione focalizzato sull’elettrogenesi dei neuroni gangliari trigeminali.
Sono stati arruolati presso il centro dedicato al dolore neuropatico dell’Università Sapienza di Roma 88 pazienti con diagnosi di NT ed identificati 12 pazienti con ricorrenza familiare. Nei pazienti con NT familiare lo studio di genotipizzazione ha evidenziato varianti rare di geni codificanti per canali voltaggio dipendenti e TRP, supportando il contributo della genetica nella eziopatogenesi della NT. Due pazienti con NT familiare presentavano un esordio di patologia insolitamente precoce (prima dei 40 anni). La percentuale di pazienti con NT familiare refrattari ai trattamenti di prima linea risultava più elevata se comparata alle forme sporadiche, suggerendo come i meccanismi alla base delle forme familiari possano ridurre l’efficacia di farmaci bloccanti i canali del sodio.
L’analisi genetica ha identificato varianti rare di geni codificanti per canali TRP. Due tra questi canali, TRPA1 e TRPA8, sono stati precedentemente associati allo sviluppo di dolore. La totalità dei geni identificati codificanti per i canali TRP è espressa a livello dei neuroni sensoriali periferici. Una delle pazienti con NT familiare condivideva con il padre affetto le medesime mutazioni in TRPA1 e TRPM2. In uno dei pazienti con NT familiare è stata identificata la mutazione in SCN10A (Nav1.8, p.Ala1304Thr), precedentemente descritta in un paziente con neuropatia dolorosa, responsabile di gain of function del canale. Prove di funzionalità cellulare hanno dimostrato come tale mutazione sia responsabile di una ipereccitabilità dei neuroni del corno dorsale. L’identificazione di nuove varianti dei canali voltaggio-dipendenti e TRP apre la strada a studi di funzionalità cellulare volti ad indagare il loro potenziale ruolo patogenetico nell’insorgenza del dolore nella NT. Tale ruolo patogenetico si esplica verosimilmente nel contesto di un “multi-hit model” che possa spiegare l’esordio in età adulta e la natura focale della patologia. Sebbene nella maggior parte dei pazienti con NT familiare sia stato riscontrato un conflitto neurovascolare responsabile di significative alterazioni della radice trigeminale, in quattro pazienti la RM non ha mostrato alcun conflitto. Il meccanismo patofisiologico alla base della NT classica consiste nella focale demielinizzazione dell’afferenza trigeminale primaria in prossimità della zona di ingresso nel ponte, un ‘‘locus minoris resistentiae’’ dove le cellule di Schwann sono sostituite dagli oligodendrociti nella costituzione della guaina mielinica.
La demielinizzazione rende gli assoni ipereccitabili ed incrementa la loro suscettibilità alla eccitazione ectopica, trasmissione efaptica e generazione di scariche ad elevata frequenza. Un conflitto neurovascolare è stato identificato in un paziente affetto da NT con mutazione del canale Nav1.6; questa mutazione con acquisizione di funzione verosimilmente esacerba l’ipereccitabilità dell’afferenza trigeminale primaria legata a compressione neurovascolare e a demielinizzazione. Il presente studio ha evidenziato mutazione con acquisizione di funzione di Nav1.8, canale espresso a livello dei nodi in modelli murini di demielinizzazione. Nav1.8 potrebbe essere espresso a livello degli assoni demielinizzati in corso di NT familiare contribuendo alla generazione di
impulsi ectopici ed al cross-talk. Il presente studio supporta l’ipotesi che le varianti dei canali ionici possano contribuire alla patogenesi della NT. Tale meccanismo, se confermato, potrebbe avere un impatto sulla scelta terapeutica e sulla valutazione dei rischi e benefici della procedura chirurgica.