Katia Varani
Farmacologia dei recettori dell’adenosina: lo stato dell’arte
L’adenosina è un mediatore endogeno ubiquitario i cui effetti sono regolati dall’interazione con quattro sottotipi recettoriali denominati A1, A2A, A2B e A3 presenti a livello delle membrane cellulari. L’interazione adenosina-recettore media una risposta cellulare che induce una moltitudine di effetti fisiopatologici, regolando il sistema nervoso centrale, cardiovascolare, periferico e immunitario. Sono ben note la struttura chimica, le interazioni molecolari e le funzioni cellulari, nonché il ruolo essenziale dell’adenosina nel dolore, nel cancro e nelle malattie neurodegenerative, infiammatorie e autoimmuni. L’analisi della termodinamica del binding recettoriale ha reso possibile lo studio dell’interazione farmaco-recettore attraverso la conoscenza di misure sperimentali quali l’affinità e l’attività intrinseca che hanno permesso di discriminare il comportamento di un agonista da un antagonista suggerendo il loro possibile potenziale terapeutico.
Le ricerche precliniche sono state affiancate da studi rivolti alla Farmacologia nell’ambito clinico attraverso la valutazione del ruolo di diverse classi di recettori in relazione a patologie neurodegenerative quali la Corea di Huntington, la Malattia di Parkinson e la Sclerosi Multipla. Per la prima volta sono stati caratterizzati i recettori dell’adenosina nel sangue di pazienti affetti da Corea di Huntington e i recettori A2A dell’adenosina sono risultati essere presenti con una elevata affinità e funzionalità. Nella malattia di Parkinson i recettori A2A dell’adenosina sono up-regolati sia nel cervello di pazienti post-mortem che nei linfociti e/o neutrofili suggerendo che l’alterazione presente a livello periferico rispecchia molto bene quella presente a livello centrale. Inoltre, la densità di tali recettori risulta essere correlata positivamente con la scala motoria della patologia in oggetto.
Anche nella sclerosi multipla tali recettori risultano essere alterati e la loro stimolazione risulta ridurre in maniera significativa il rilascio delle citochine pro-infiammatorie che sono presenti in elevata quantità in tale patologia.
A livello del sistema cardiovascolare sono stati caratterizzati dal punto di vista biochimico e farmacologico alcuni sistemi recettoriali rilevanti in patologie cardiovascolari quali l’Ipertensione e lo Scompenso Cardiaco.
In quest’ultima patologia i recettori A2A dell’adenosina risultano essere aumentati di numero sia nel cuore scompensato che nei linfociti e/o neutrofili dei pazienti scompensati.
La presenza e la funzionalità dei recettori dell’adenosina è stata anche approfondita in patologie su base infiammatoria quali l’Artrite Reumatoide, la Spondiloartrite e la Psoriasi dove è stato possibile correlare le caratteristiche recettoriali con i parametri clinici. In particolare, i recettori A2A dell’adenosina presenti in modo elevato nei pazienti affetti da Artrite Reumatoide, se stimolati, hanno un rilevante ruolo anti-infiammatorio, determinando una significativa riduzione delle citochine pro-infiammatorie presenti in tali patologie croniche infiammatorie. Numerosi studi hanno dimostrato che i recettori A3 dell’adenosina rappresentano un possibile bersaglio terapeutico per prevenire lo sviluppo di alcuni tumori, tra i quali quelli mesoteliali della pleura dopo l’esposizione all’amianto. Inoltre, la stimolazione di tali recettori è in grado di aumentare l’apoptosi e la morte delle cellule tumorali suggerendo il possibile utilizzo di agonisti dei recettori A3 dell’adenosina come potenziali farmaci antitumorali.
Recenti studi preclinici atti a valutare l’effetto in vivo di farmaci sono stati condotti in diversi modelli di dolore infiammatorio e/o neuropatico. La valutazione preclinica di nuovi farmaci è stata anche studiata in modelli animali di ansia e stress, suggerendo il potenziale utilizzo di nuovi modulatori allosterici dei recettori A1 dell’adenosina, dotati di proprietà ansiolitica del tutto sovrapponibile alle benzodiazepine, ma con minori effetti collaterali. Di particolare interesse è lo studio del meccanismo d’azione dei campi elettromagnetici pulsati a bassa frequenza, che è noto essere di estrema utilità nella pratica clinica come attivatori della guarigione ossea e del recupero cartilagineo, diminuendo l’insorgenza di osteonecrosi e attivando i processi rigenerativi.
Questi effetti sono mediati dai recettori A2A dell’adenosina, aumentati di numero e stimolati dalla presenza dei campi elettromagnetici che modulano ottimi risultati terapeutici in molteplici patologie su base infiammatoria, nella risoluzione del dolore e nel recupero funzionale dei tessuti cartilaginei.
In conclusione, lo sviluppo di nuovi potenziali farmaci agenti sui recettori dell’adenosina potrebbe costituire un valido e innovativo aiuto farmacologico nella pratica clinica per numerose patologie su base infiammatoria.