Laura Musazzi
Lo stress cronico causa alterazioni cerebrali che vengono recuperate da ketamina, farmaco a rapida azione antidepressiva
La depressione maggiore è il disturbo mentale più diffuso a livello mondiale. Si tratta di una malattia psichiatrica altamente invalidante, caratterizzata da tristezza persistente e perdita di interesse per qualunque attività, che contribuisce drammaticamente alla disabilità, alla mortalità prematura e all’aumento del rischio di sviluppare altre patologie. L’ipotesi più accreditata riguardo l’eziopatogenesi della depressione maggiore attribuisce un ruolo primario alla complessa interazione tra tratti di vulnerabilità genetica e fattori ambientali, tra cui lo stress è riconosciuto come il principale fattore predisponente e scatenante la depressione. Infatti, sebbene lo stress sia una risposta fisiologica che consente di far fronte agli stimoli dannosi e di adattarsi ai cambiamenti ambientali, quando è troppo intenso o prolungato per un lungo periodo di tempo, può promuovere una sostanziale deviazione patologica dal normale funzionamento cerebrale, aumentando così il rischio di sviluppare malattie. Nonostante i progressi nella conoscenza dei meccanismi eziopatogenetici della depressione, la terapia standard è ancora in gran parte basata sull’uso di antidepressivi monoaminergici che, sebbene efficaci nella maggior parte dei pazienti, sono associati ad un ritardo di insorgenza dell’effetto terapeutico di diverse settimane e ad un alto tasso di mancata risposta e recidiva. In questo contesto, la recente scoperta delle proprietà antidepressive rapide di basse dosi subanestetiche di ketamina in pazienti depressi resistenti al trattamento tradizionale rappresenta una vera e propria rivoluzione in psicofarmacologia e ha aperto la strada a nuovi antidepressivi ad azione rapida, dando una concreta speranza ai pazienti di sconfiggere la patologia.
Ciò ha portato nel 2019 all’approvazione di una formulazione intranasale di ketamina come primo antidepressivo glutammatergico ad azione rapida. Tuttavia, il rischio di effetti avversi e il potenziale d’abuso di ketamina rappresentano limitazioni significative a un più ampio utilizzo del farmaco in terapia. Pertanto, lo studio dei meccanismi d’azione della ketamina è cruciale per comprendere le basi molecolari dell’effetto antidepressivo rapido e potrebbe aiutare in modo significativo lo sviluppo di antidepressivi nuovi e più efficaci.
Tornese et al., pubblicato nel 2019 da Neurobiology of Stress, fa parte dell’ampia ricerca preclinica volta a cercare di chiarire i meccanismi alla base delle proprietà antidepressive rapide di ketamina. È importante sottolineare che questo è stato il primo studio di ricerca in questo ambito pubblicato da scienziati italiani e quasi interamente condotto in Italia. Abbiamo utilizzato un modello animale di depressione basato sull’esposizione di ratti a un validato protocollo di stress cronico e abbiamo mostrato, per la prima volta, cambiamenti cellulari associati al rapido effetto antidepressivo di una singola dose di ketamina selettivamente negli animali che mostravano un comportamento di tipo depressivo. Infatti, abbiamo osservato che lo stress cronico induce un comportamento anedonico (mancanza di interesse per attività piacevoli), insieme a disturbi nella trasmissione eccitatoria, nei meccanismi neurotrofici e nella morfologia neuronale dell’ippocampo, solo negli animali vulnerabili allo stress e non negli animali resilienti. L’ippocampo è una regione cerebrale particolarmente importante per il controllo dell’umore e nell’elaborazione dei processi cognitivi e numerosi studi hanno mostrato alterazioni funzionali e strutturali di questa area cerebrale anche nei pazienti depressi. Nel nostro studio, abbiamo inoltre osservato che una singola somministrazione di ketamina a basso dosaggio ha ripristinato, in sole 24 ore, non solo il comportamento ma anche la maggior parte dei cambiamenti disadattivi cellulari/molecolari misurati nei ratti vulnerabili. Nel complesso, i risultati ottenuti in questo studio sono coerenti con un meccanismo di ketamina che coinvolge il ripristino della funzione sinaptica, attraverso il riequilibrio delle trasmissioni eccitatorie/inibitorie e l’attivazione di meccanismi neurotrofici che promuovono il recupero dei disturbi sinaptici e delle alterazioni circuitali causati dall’esposizione allo stress cronico. Questo è stato il primo studio al mondo ad analizzare in modo specifico gli effetti di ketamina a livello cerebrale in un modello animale di vulnerabilità/resilienza allo stress cronico, fornendo dunque informazioni con elevato significato traslazionale. Lo stesso gruppo di ricerca ha pubblicato altri lavori negli anni successivi che hanno permesso di chiarire con maggior precisione i meccanismi direttamente associati alla rapida risposta terapeutica a ketamina.
Queste conoscenze sono fondamentali per poter identificare i bersagli molecolari su cui è necessario agire per poter ottenere un effetto antidepressivo rapido e per poter quindi sviluppare una nuova generazione di farmaci antidepressivi più effficaci e sicuri.