Maria Luigia Carbone
Profilo immunitario associato a vitiligine e risposta antitumorale nella terapia anti-pd-1 del melanoma
Il melanoma è il più aggressivo dei tumori cutanei e la sua incidenza è aumentata negli ultimi decenni non solo negli adulti, ma anche negli adolescenti. Il melanoma cutaneo deriva dalla trasformazione tumorale dei melanociti, le cellule della cute che producono la melanina quale protezione in risposta all’esposizione ai raggi ultraviloletti. Il trattamento di elezione del melanoma cutaneo, ed il primo sempre effettuato, è l’asportazione chirurgica della lesione primitiva, trattamento che riesce a curare definitivamente la malattia se nella sua fase iniziale. Nel caso in cui, al momento della diagnosi, il melanoma avesse già raggiunto volumi importanti e dato metastasi in altri organi, il paziente viene sottoposto ad un trattamento medico oncologico. Negli ultimi anni lo sviluppo dell’immunoterapia e della terapia a bersaglio molecolare ha aperto nuove prospettive di cura in uno scenario sempre più personalizzato per ogni paziente. Nell’ambito dell’immunoterapia, i farmaci che hanno rivoluzionato il trattamento del melanoma cutaneo sono gli inibitori dei checkpoint immunologici (ICI) che agiscono attivando la risposta immunitaria del paziente contro le cellule tumorali. Questi farmaci hanno migliorato la sopravvivenza dei pazienti con malattia metastatica ma il tasso di risposta osservato nei pazienti è ancora basso, intorno al 40% quando i farmaci sono usati in monoterapia. E´, pertanto, fondamentale comprendere i motivi per i quali alcuni pazienti non rispondono alla terapia.
Durante l’immunoterapia con gli ICI i pazienti sviluppano a volte un evento avverso caratterizzato da lesioni cutanee depigmentate simili alla vitiligine, una malattia autoimmune cutanea che porta alla distruzione dei melanociti. Numerose ricerche cliniche svolte anche dallo stesso gruppo di ricerca dell’IDI-IRCCS hanno evidenziato come lo sviluppo delle lesioni depigmentate nei pazienti trattati con gli ICI indichi un’attivazione delle cellule immunitarie in grado di attaccare sia i propri melanociti normali che le cellule tumorali. La comparsa di vitiligine durante il trattamento con questi farmaci correla, quindi, con una efficace risposta all’immunoterapia nei pazienti con melanoma metastatico. Tuttavia, il meccanismo alla base dell’associazione tra sviluppo della vitiligine e regressione del tumore non è ancora chiaro.
Per chiarire questo aspetto, abbiamo analizzato i sottogruppi di cellule immunitarie presenti nel sangue periferico dei pazienti con melanoma metastatico trattati con gli ICI. Abbiamo così osservato che la comparsa della vitiligine in alcuni pazienti è caratterizzata da una riduzione dei linfociti T helper 17, dei linfociti CD8-MAIT e dei linfociti T regolatori circolanti. Alla riduzione dei linfociti T helper 17 circolanti si associa, invece, un aumento delle cellule che esprimono interleuchina-17 nella biopsia cutanea della lesione depigmentata di questi pazienti rispetto alla vitiligine spontanea di pazienti non trattati con gli ICI. Questo dato suggerisce che i linfociti T helper 17 possano migrare dal circolo sanguigno nella cute dove svolgono un ruolo nella comparsa della lesione depigmentata.
Per comprendere ulteriormente il meccanismo di azione degli ICI, abbiamo analizzato la sequenza del recettore TCR presente sui linfociti T derivati dalle lesioni depigmentate e dal melanoma primitivo dello stesso paziente. Questo studio ci permetteva, infatti, di comprendere se la risposta immunitaria sviluppata dopo la terapia con gli ICI fosse indirizzata verso una molecola antigenica già presente nel melanoma primitivo.
Ad eccezione di pochi casi, non abbiamo, tuttavia, ritrovato questa corrispondenza. Al contrario, i linfociti T presenti nella lesione depigmentata riconoscono delle molecole antigeniche presenti solo nel melanoma metastatico indicando che la risposta delle cellule T contro i melanociti normali, coinvolta nell’insorgenza della lesione depigmentata durante la terapia con gli ICI, non è mediata da una riattivazione di cloni di cellule T che già infiltravano il melanoma primitivo, ma da una nuova risposta immunitaria scatenata proprio dai farmaci.
I nostri dati indicano, cioè, che la terapia con gli ICI induce nei pazienti una risposta immunitaria de novo, composta da diversi sottotipi di linfociti T, che in alcuni pazienti può contemporaneamente essere rivolta contro i melanociti normali, innescando lo sviluppo della vitiligine, e contro le cellule tumorali, portando alla rimozione fisiologica delle metastasi. Considerando il significato prognostico dell’insorgenza della vitiligine durante l’immunoterapia, la nostra analisi del profilo immunitario del sangue e dei tessuti tumorali dei pazienti con melanoma metastatico potrà contribuire all’identificazione dei pazienti con più alta probabilità di rispondere ai farmaci ed a nuove terapie volte a sostenere la risposta immunitaria dei pazienti verso il tumore.