Martina Absinta
Un asse linfociti-microglia-astrociti nella sclerosi multipla cronica attiva
La sclerosi multipla è una malattia immuno-mediata che colpisce diverse parti del sistema nervoso, tra cui il cervello, il nervo ottico e il midollo spinale. La malattia colpisce le persone sin dalla loro giovinezza e può causare disabilità motoria e cognitiva.
Nonostante questa malattia non abbia una cura definitiva, attualmente più di 18 farmaci sono stati approvati e sono a disposizione per la cura dei pazienti.
Studi recenti hanno mostrato come le lesioni cronicamente infiammate della sclerosi multipla contribuiscano alla disabilità clinica e alla progressione della malattia. I meccanismi biologici alla base dell’infiammazione cronica di queste lesioni sono poco conosciuti anche a causa della mancanza di modelli preclinici rappresentativi di questi processi. Grazie a studi di risonanza magnetica a 7-tesla e validazione istopatologica, queste lesioni cronicamente infiammate oggi si possono visualizzare direttamente in vivo. Sono caratterizzate da un bordo paramagnetico causato dal ferro fagocitato dalla microglia e definite pertanto lesioni con bordo paramagnetico (PRL).
Per mappare identificare i meccanismi alla base dell’infiammazione cronica della sclerosi multipla, Absinta et al. hanno applicato il sequenziamento dell’RNA a singolo nucleo (single-nucleus RNA sequencing) al tessuto cerebrale umano autoptico, analizzando in dettaglio le lesioni di pazienti affetti da sclerosi multipla. Hanno studiato i profili trascrittomici di 66,432 singoli nuclei cellulari mappando per ciascun nucleo fino a 29,432 geni. Questi nuclei sono stati quindi clusterizzati in base alla loro espressione genica in 18 clusters cellulari.
Come atteso, nella sostanza bianca sana, la composizione cellulare del tessuto era prevalentemente costituita da oligodendrociti (81%).
Nei tessuti con sclerosi multipla, la sostanza bianca apparentemente normale aveva una composizione simile a quella della sostanza bianca sana, ma mostrava infiltrazione di cellule immunitarie, oligodendrociti stressati ed astrociti. I margini delle lesioni croniche attive mostravano una notevole diversità cellulare: avevano molte più cellule microgliali, linfociti ed astrociti, ma meno oligodendrociti. Un’aumentata espressione di geni infiammatori accomunava questi tipi cellulari.
Absinta et al., hanno scoperto che la microglia al margine delle lesioni croniche attive, chiamata microglia infiammata nella sclerosi multipla (o MIMS), si divideva in due sottogruppi funzionalmente distinti: la MIMS-foamy, coinvolta nella fagocitosi e nella rimozione della mielina danneggiata, e la MIMS-ferro, coinvolta nella presentazione dell’antigene e nella propagazione del danno infiammatorio. Gli astrociti infiammati nella sclerosi multipla (AIMS) esprimevano i geni legati all’infiammazione e al metabolismo lipidico. MIMS e AIMS formavano un hub centrale nell’interactoma gliale, con connessioni significative ad altre cellule immunitarie e gliali.
Gli autori hanno anche scoperto che la proteina del complemento C1q era sovraespressa al margine delle lesioni cronicamente attive e implicata nell’attivazione della microglia stessa. I topi con ablazione specifica di C1q nella microglia mostravano una ridotta gliosi reattiva quando veniva indotta l’encefalite autoimmune sperimentale (EAE). In un esperimento complementare, un anticorpo bloccante C1q, somministrato ai topi con EAE, riduceva l’attivazione della microglia e l’infiammazione, indicando nel blocco di C1q un potenziale approccio terapeutico.
Gli studi MRI hanno mostrato che i bordi paramagnetici in una proporzione di lesioni cronicamente attive possono scomparire nell’arco di una decade, suggerendo un potenziale per l’intervento terapeutico. In questo contesto, utilizzando i profili trascrittomici messi a disposizione dallo studio, la modulazione terapeutica della MIMS è stata ulteriormente esplorata per prevedere gli effetti sull’infiammazione cronica compartimentalizzata di farmaci già in uso per altre indicazioni terapeutiche.
In conclusione, lo studio fornisce una mappa dettagliata delle interazioni tra cellule immunitarie e gliali nelle lesioni della sclerosi multipla e sottolinea il potenziale per la modulazione farmacologica dell’infiammazione cronica. Il biomarcatore PRL offre un prezioso strumento di imaging per futuri trial clinici mirati a spegnare le lesioni croniche attive.