Valentina Audrito
Nicotinamide fosforibosiltransferasi (nampt) come bersaglio terapeutico nel melanoma metastatico con mutazione braf
Una volta che il tumore si è formato il suo per così dire “scopo” è di sopravvivere ed espandersi. Da un lato agisce sulle proprie cellule potenziando e riprogrammando il metabolismo energetico e modificando l’espressione dei geni, dall’altro lato inganna i sistemi di difesa del nostro corpo cercando di asservire componenti cellulari e molecolari che, normalmente, avrebbero un’altra funzione. Accade così che le cellule tumorali mettano in atto meccanismi volti a modificare il microambiente attorno ad esse. Si tratta di uno spazio fisico fortemente organizzato e strutturato dove cellule del sistema immunitario, cellule endoteliali e cellule di supporto vengono “convinte” a collaborare con le cellule tumorali per costruire una nicchia che favorisce la crescita della malattia, la sua diffusione e la resistenza ai farmaci.
Il melanoma è tumore maligno, rapidamente fatale allo stadio metastatico, che si origina dalla trasformazione tumorale dai melanociti ovvero le cellule della pelle che producono la melanina e formano i nei (in termini medici nevi). La causa principale dello sviluppo del melanoma è l’esposizione ai raggi ultravioletti, i raggi del sole. L’identificazione delle mutazioni nell’oncogene BRAF in circa la metà dei pazienti con melanoma metastatico ha portato all’introduzione della terapia al bersaglio molecolare utilizzando inibitori specifici di BRAF e MEK per bloccare la via di segnale della MAP chinasi. In parallelo, anche nuove strategie terapeutiche volte a ricostituire il sistema immunitario la cosiddetta immunoterapia contrastano efficacemente la malattia.
Nonostante questi rilevanti progressi nella terapia, fenomeni di resistenza si sviluppano in un gran numero di pazienti, suggerendo che una strategia vincente possa venire dalla combinazione di farmaci con meccanismi di azione complementari.
Nicotinamide fosforibosiltransferasi (NAMPT) è un enzima chiave per la sintesi del NAD (nicotinamide adenina dinucleotide), molecola fondamentale per molte reazioni energetiche cellulari, ma allo stesso tempo è fattore secreto dalle cellule che si comporta come una citochina, cioè come una molecola in grado di mediare la comunicazione tra cellule del sistema immunitario e il tumore. Numerosi tumori over-esprimono a livello intracellulare NAMPT per supportare il loro metabolismo e, in seguito ad alcuni segnali attivatori, producono e riversano nello spazio extracellulare elevate quantità di questa proteina.
La ricerca qui riassunta e pubblicata nel 2018 sulla prestigiosa rivista Journal of the National Cancer Institute ha evidenziato che NAMPT viene over-espresso nei pazienti con un melanoma resistente alla terapia al bersaglio e diventa il regolatore chiave della biosintesi di NAD, potenziando il metabolismo delle cellule e supportando la loro crescita. La via alterata delle MAP-chinasi, conseguenza delle mutazioni in BRAF, è coinvolta come meccanismo molecolare principale nella regolazione della over-espressione di NAMPT durante l’acquisizione della resistenza ai farmaci. Inoltre abbiamo dimostrato che inibitori di NAMPT riducono i livelli di NAD e di ATP, le molecole energetiche della cellula, inducendo la morte programmata delle cellule di melanoma.
In modelli in vivo il blocco di NAMPT porta a una drastica riduzione delle masse tumorali, con l’aumento della sopravvivenza degli animali.
Nel plasma dei pazienti con un melanoma molto aggressivo si ritrovano elevate quantità di NAMPT extracellulare (eNAMPT) che correla con una cattiva prognosi. Secreto nel microambiente tumorale, NAMPT è in grado di reclutare e promuovere il differenziamento di cellule del sistema immunitario dell’ospite, in particolare una popolazione di macrofagi, e trasformarle in collaboratori della malattia, forzandole a produrre sostanze in grado di proteggere e far crescere il tumore, anziché distruggerlo, come abbiamo dimostrato in modelli leucemici. Il ruolo di eNAMPT nel microambiente del melanoma è attualmente oggetto di studio nel lab della Dr.ssa Audrito.
Comprendere a fondo questi meccanismi molecolari che il tumore mette in atto è il primo passo per elaborare strategie terapeutiche in grado di rendere le cellule tumorali più deboli e vulnerabili. I risultati di questo studio dimostrano chiaramente che NAMPT può essere considerato un nuovo bersaglio terapeutico nel melanoma e un marcatore solubile e dosabile di aggressività del tumore. In conclusione, questa ricerca apre la strada per investigare futuri e innovativi schemi terapeutici associando le terapie convenzionali utilizzate per i pazienti con melanoma metastatico e gli inibitori di NAMPT.